Betulin, betulin acid, betulinezuur

Betulin (lup-20(29)-ene-3β,28-diol) also known as betulinol, betuline and betulinic alcohol, and betulinic acid (3β-hydroxy-lup-20(29)-en-28-oic acid) are two pentacyclic lupane-type triterpenoids that are widely distributed throughout the plant kingdom. Although betulin can also be isolated from other sources in small amounts, the birch bark could be a large and feasible source of raw material for its isolation on an industrial scale. It can be isolated up to 30% dry weight from the birch bark. The birch tree (Betula spp.) is one of the most widely reported sources of betulinic acid and betulin which can be obtained in considerable quantities. In recent years, anti-cancer, anti-microbial, anti-inflammatory, differentiation-promoting effects and wound-healing properties of betulin have been described. Betulin can be used as such or after chemical modification as a starting compound for other useful materials and compounds, which possess various interesting pharmacological properties. 

Betulinic acid has been reported to display a wide range of biological and medicinal properties such as inhibition of human immunodeficiency virus (HIV), anti-bacterial, anti-malarial, anti-inflammatory, anthelmintic, antinociceptive, anti-HSV-1, and anti-cancer activities. Because of its selective cytotoxicity against tumor cells and favorable therapeutic index, even at doses up to 500 mg/kg body weight, betulinic acid is a very promising new chemotherapeutic agent for the treatment of HIV infection and cancer. In a major step toward realizing clinical chemotherapeutic applications for this class of compounds, the University of Illinois at Chicago had licensed the worldwide rights to develop betulinic acid to Advanced Life Sciences, a company specializing in the development of potential new drug candidates in disease categories including viral infections, cancer, and inflammation.

In light of the tremendous interest generated with respect to the chemistry and pharmacological properties of betulinic acid and its analogs, several reviews concerning betulin and particularly its biologically more active derivatives, such as betulinic acid have been published (Baglin et al., 2003, Cichewicz and Kouzi, 2004, Eiznhamer and Xu, 2004, Aiken and Chen, 2005) in an effort to summarize the available literature about these promising bioactive natural products and identify areas for further research. (Sami et al., 2006, Moghaddam et al., 2012).

Betulinezuur

Voor de behandeling van alle soorten kanker is er nog steeds een grote behoefte aan betere medicijnen. Een nieuwe generatie kankertherapieën moet enerzijds de kans op genezing verder verhogen en anderzijds zo min mogelijk gepaard gaan met toxische bijeffecten die de levenskwaliteit van de patiënt nadelig beïnvloeden. Deze bijverschijnselen treden op omdat bijna alle chemotherapeutica behalve op kankercellen ook aangrijpen op (de celdeling van) gezonde cellen, zodat de toxische effecten van het medicijn ook de snel delende gezonde weefsels, zoals darmcellen, aantasten.

Een ander groot probleem van de huidige chemotherapeutica alsook van sommige therapieën die in ontwikkeling zijn, is dat erg vaak resistentie optreedt tegen het medicijn. Ten gevolge van de voortdurende veranderingen in de tumor kunnen de cellen tijdens de behandeling ongevoelig raken voor de chemotherapie. De patiënt heeft in eerste instantie baat van het medicijn, de tumorcellen stoppen met groeien, maar na enige tijd zal de kanker ten gevolge van de opkomende resistentie weer doorgroeien.

Sinds 2005 wordt betulinezuur (Engels: betulinic acid) onderzocht, een stof die in planten voorkomt en voor dit onderzoek wordt gewonnen uit de schors van de witte berk. Dit experimentele kankermedicijn, heeft als grote winstpunten dat het niet gepaard gaat met toxische bijeffecten en ook gebruikt kan worden in geval een kanker resistent is geworden tegen een eerder gegeven chemotherapie.

Wetenschappelijke publicaties

Dankzij twee grote subsidies van het NFtK zijn in de afgelopen 10 jaar de belangrijkste antikanker eigenschappen van betulinezuur blootgelegd. Publicaties over de betulinezuur onderzoeken verschenen in de diverse gerenommeerde wetenschappelijke tijdschriften:

Betulinezuur, artikel over de werking van betulinezuur om kankercellen te doden. Verschenen in Cell Death and Disease.

Betulinezuur heeft in vitro (dwz in plastic kweekschalen) een sterke celdodende activiteit op de cellen van alle veelvoorkomende kankersoorten, terwijl gezonde cellen juist goed tegen de stof kunnen. Gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Letters.

Betulinezuur werkt via een bijzonder mechanisme van tumorceldood, dat onafhankelijk is van bepaalde moleculen in het klassieke mechanisme van apoptose (geprogrammeerde celdood). Hierdoor maakt de stof ook kankercellen dood die resistent zijn tegen andere chemotherapeutica. Gepubliceerd in het tijdschrift Apoptosis.

Betulinezuur is in vivo, in experimenten in muizen, zeer goed in staat om de groei van tumoren sterk te vertragen, zodanig dat de overleving van de muizen sterk wordt vergroot. Belangrijk is dat er geen enkel toxisch bijeffect in de muizen gevonden konden worden . Voor dit onderzoek is het betulinezuur eerst ingebouwd in vetbolletjes (liposomen), omdat het dan – na inspuiting – via de bloedbaan bij de tumor kan komen. Gepubliceerd in het tijdschrift Anticancer Drugs.

Recent is de belangrijke ontdekking gedaan dat betulinezuur ingrijpt op de vetstofwisseling van cellen. Ten gevolge van hun grote behoefte aan nieuwe bouwstenen hebben kankercellen een andere vetstofwisseling en vetsamenstelling dan gezonde cellen en zijn daardoor veel gevoeliger dan gezonde cellen voor de stof. Betulinezuur verandert in kankercellen de vetsamenstelling van het membraan van de erg belangrijke energiefabriekjes van de cel (de mitochondriën), waardoor de mitochondriën niet meer goed werken en de kankercel dood gaat.

Daarmee is door het onderzoek naar betulinezuur een achilleshiel van de kankercel blootgelegd, waarop de kanker kan worden aangevallen, zonder aan de aanval te kunnen ontsnappen.