Нейромедиатор Серотонин
Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 17 октября 2014; проверки требует 1 правка.
Серотони́н, 5-гидрокситриптамин, 5-НТ — один из основных нейромедиаторов. По химическому строению серотонин относится к биогенным аминам, классу триптаминов.
Серотонин
Общие
Наличие неизвестного вещества крови, которое сужает сосуды, стало известно в середине XIX века, благодаря работам Карла Людвига. В 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером впервые было экстрагировано вещество из слизистой ЖКТ, сокращающее гладкую мускулатуру. Некоторые считали, что это был всего лишь адреналин, но только через два года первооткрывателю удалось доказать, что этим веществом оказался ранее неизвестный амин. Эрспамер назвал полученное соединение «энтерамином»[1]. В 1948 году Морис Раппорт, Арда Грин и Ирвин Пейдж в Кливлендской клинике обнаружили сосудосуживающее вещество в сыворотке крови, которое назвали «серотонином». Структура данного вещества, предложенная Морисом Раппортом, в 1951 году была подтверждена химическим синтезом. В 1952 году было доказано, что энтерамин и серотонин — одно и то же вещество[2]. В 1953 году нейрофизиологам Ирвину Пейджу и Бетти Твэрег удалось обнаружить серотонин в головном мозге[3].
После открытия серотонина началось изучение его рецепторов. В 1957 Джон Гаддум провёл ряд исследований, по итогам которых выяснилось, что серотониновые рецепторы неоднородны: способность серотонина сокращать гладкие мышцы блокировалась диэтиламидом Д-лизергиновой кислоты (ЛСД — мощный галлюциноген и психотропный препарат вёл себя как агонист серотонина в периферических тканях), а свойство возбуждать вегетативные нервные узлы предотвращалось морфином. Соответствующие рецепторы были названы «Д»- и «М»-серотониновыми рецепторами. В 90-х годах XX-века с помощьюметодов молекулярной биологии удалось выяснить, что существуют по крайней мере 14 видов серотониновых рецепторов, которые отвечают за разнообразные функции серотонина.
Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой (в результате чего получается 5-гидрокситриптофан, 5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактораптеридина.
Основная статья: Серотониновый рецептор
Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 — ионотропные, остальные — метаботропные, семидоменные, связанные с G-белками. Установлено сходство метаботропных 5-HT рецепторов с рецепторами норадреналина.
5-HT 1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляетаденилатциклазу; 5-НТ 4 и 7 — стимулируют; 5-HT 2, насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат. 5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу[4].
Для некоторых типов рецепторов обнаружены эндогенные лиганды, помимо серотонина. Это, например, 5HT-модулин (Leu-Ser-Ala-Leu), лиганд 1B и 1D пресинаптических рецепторов, индуктор тревожности и стресса.
Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД. ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание.
Под действием фермента моноаминооксидазы (МАО) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом.
Серотонин является предшественником мелатонина, образующегося под действием ферментаэпифиза ААНАТ в эпифизе.
Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 — в оксииндолуксусную кислоту (5-HIAA).
Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов, вступая в реакцию сацетальдегидом с образованием гармалола.
Витторио Эрспамер, открывший серотонин
Физические свойства
Термические свойства
Химические свойства
Структура
Классификация
Безопасность
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иного.
5-HT
5-гидрокситриптамин,
серотонин,
энтерамин,
тромбоцитин,
3-(β-аминоэтил)-5-гидроксииндол,
тромботонин
N2OC10H12
твёрдое кристаллическое вещество, белого цвета
176,2151 ± 0,0095 г/моль
167,5 °C
416 ±30,0 °C
10,4
20 г/100 мл
2,98 Д
28790
60 мг/кг (мыши, перорально),
81 мг/кг (мыши, внутривенно),
601 мг/кг (мыши, подкожно),
750 мг/кг (крысы, подкожно),
4500 мг/кг (крысы, внутрибрюшинно),
13 мг/кг (морские свинки, внутривенно),
5 мг/кг (кошка, внутривенно)
высокотоксичен для мелких животных (птиц, млекопитающих),
чрезвычайно токсичен (особенно при внутривенном введении) для крупных млекопитающих, а также человека
[показать]
Существует определенное сходство в строении клеточных рецепторов к серотонину и норадреналину, подобие их транспортных клеточных систем. Известно также, что норадреналин ингибирует выброс серотонина. На их связи основано действие антидепрессанта миртазапина, который, блокируя альфа-2 рецепторы норадреналина, по принципу отрицательной обратной связи повышает содержание в синаптической щели и норадреналина, и серотонина (так как его ингибирование также тормозится) до нормы.
Физиологические функции серотонина чрезвычайно многообразны. Серотонин «руководит» очень многими функциями в организме. При снижении серотонина повышается чувствительность болевой системы организма, то есть даже самое слабое раздражение отзывается сильной болью.
Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым нейротоксичным агентам, например, метамфетамину.
«Круговорот» серотонина[править | править вики-текст]
Синтезированный нейроном серотонин закачивается в везикулы. Этот процесс является протон-сопряженным транспортом. В везикулу с помощью протон-зависимой АТФазы закачиваются ионы H+. При выходе протонов по градиенту в везикулу поступают молекулы серотонина.
Далее, в ответ на деполяризацию терминали, серотонин выводится в синаптическую щель. Часть его участвует в передаче нервного импульса, воздействуя на клеточные рецепторы постсинаптической мембраны, а часть возвращается в пресинаптический нейрон с помощью обратного захвата. Ауторегуляция выхода серотонина обеспечивается путем активации пресинаптических 5-НТ рецепторов, запускающих каскад реакций, которые регулируют вход ионов кальция внутрь пресинаптической терминали. Ионы кальция, в свою очередь, активируют фосфорилирование фермента 5-триптофангидроксилазы, обеспечивающей превращение триптофана в серотонин, что приводит к усилению синтеза серотонина.
Обратный захват производится транспортером серотонина, двенадцатидоменным белком, производящим натрий-калий-сопряженный транспорт. Вернувшийся в клетку медиатор расщепляется с помощью моноаминооксидазы (МАО) до 5-гидроксилиндолилуксусной кислоты.
Химизм транспортных систем серотонина также подобен таковым норадреналина.
Функции серотонина[править | править вики-текст]
Серотонин облегчает двигательную активность, благодаря усилению секреции субстанции Р в окончаниях сенсорных нейронов путем воздействия на ионотропные и метаботропные рецепторы.
Серотонин наряду с дофамином играет важную роль в механизмах гипоталамической регуляции гормональной функции гипофиза. Стимуляция серотонинергических путей, связывающих гипоталамус с гипофизом, вызывает увеличение секреции пролактина и некоторых других гормонов передней доли гипофиза — действие, противоположное эффектам стимуляции дофаминергических путей.
Серотонин также участвует в регуляции сосудистого тонуса.
Основная статья: Серотониновый синдром
Избыток серотонина может быть потенциально опасен, вызывая последствия, известные как серотониновый синдром. Такая критическая концентрация серотонина зачастую является следствием параллельного применения антидепрессантов классов ингибиторов моноаминооксидазы и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина[5].
Серотонин играет важную роль в процессах свёртывания крови. Тромбоциты крови содержат значительные количества серотонина и обладают способностью захватывать и накапливать серотонин из плазмы крови. Серотонин повышает функциональную активность тромбоцитов и их склонность к агрегации и образованиютромбов. Стимулируя специфические серотониновые рецепторы в печени, серотонин вызывает увеличение синтеза печенью факторов свёртывания крови. Выделение серотонина из повреждённых тканей является одним из механизмов обеспечения свёртывания крови по месту повреждения.
Серотонин участвует в процессах аллергии и воспаления. Он повышает проницаемость сосудов, усиливает хемотаксис и миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, увеличивает содержание эозинофилов в крови, усиливает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение других медиаторов аллергии и воспаления. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином ипростагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления.
Также большое количество серотонина производится в кишечнике. Серотонин играет важную роль в регуляции моторики и секреции в желудочно-кишечном тракте, усиливая его перистальтику и секреторную активность. Кроме того, серотонин играет роль фактора роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбактериозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается.
Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей. Аналогичное состояние бывает при некоторых злокачественных опухолях, эктопически продуцирующих серотонин.
Большое содержание серотонина также отмечается в матке. Серотонин играет роль в паракринной регуляции сократимости матки и маточных труб и в координацииродов. Продукция серотонина в миометрии возрастает за несколько часов или дней до родов и ещё больше увеличивается непосредственно в процессе родов. Также серотонин вовлечён в процесс овуляции — содержание серотонина (и ряда других биологически активных веществ) в фолликулярной жидкости увеличивается непосредственно перед разрывом фолликула, что, по-видимому, приводит к увеличению внутрифолликулярного давления.
Серотонин оказывает значительное влияние на процессы возбуждения и торможения в системе половых органов. Например, увеличение концентрации серотонина у мужчин задерживает наступление эякуляции.
Дефицит или ингибирование серотонинергической передачи, например, вызванные снижением уровня серотонина в мозге является одним из факторов формированиядепрессивных состояний и тяжелых форм мигрени.
Гиперактивация серотониновых рецепторов (например, при приёме некоторых наркотиков) может привести к галлюцинациям. C хронически повышенным уровнем их активности может быть связано развитие шизофрении[6].
Продукты питания с повышенным содержанием триптофана (аминокислота, из которой образуется серотонин): молочные продукты (особенно сыр), финики, сливы,инжир, томаты[7], молоко, соя, чёрный шоколад, способствуют биосинтезу серотонина и часто улучшают настроение. Они же могут быть причиной острых токсических реакций (серотониновый синдром), если употребляются в больших количествах на фоне лечения некоторыми группами антидепрессантов — ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).
↑ Negri L (2006). «[Vittorio Erspamer (1909–1999)]» (Italian). Med Secoli 18 (1): 97–113. PMID 17526278.
↑ Rapport MM, Green AA, Page IH (1948). «Serum vasoconstrictor, serotonin; isolation and characterization». J. Biol. Chem. 176 (3): 1243–51. PMID 18100415.
↑ B. M. Twarog and I. H. Page. Serotonin content of some mammaliantissues and urine and a method for its determination.Am J Physiol, 175(1):157-61, 1953.
↑ Nelson DL (2004). «5-HT5 receptors». Current drug targets. CNS and neurological disorders 3 (1): 53–8. PMID 14965244.
↑ Isbister, G. K.; Bowe, S. J.; Dawson, A.; Whyte, I. M. (2004). «Relative toxicity of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in overdose». J. Toxicol. Clin. Toxicol. 42 (3): 277–85.DOI:10.1081/CLT-120037428. PMID 15362595.
↑ Dysconnection in Schizophrenia: From Abnormal Synaptic Plasticity to Failures of Self-monitoring. Архивировано из первоисточника 23 августа 2011.
Ашмарин И. П., Ещенко Н. Д., Каразеева Е. П. Нейрохимия в таблицах и схемах. — М.: «Экзамен», 2007.
Синтез серотонина (мелатонина, ниацина) из триптофана