Барбитураты
Барбитураты (лат. barbiturate) — группа лекарственных средств[1], производных барбитуровой кислоты[2], оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему. В зависимости от дозы, их терапевтический эффект может проявляться от состояния лёгкой седации до стадии наркоза. Ранее барбитураты широко назначались в качестве успокаивающих и снотворных средств. В настоящее время сфера их применения существенно ограничена, так как, во-первых, они имеют узкую терапевтическую широту, что может привести к передозировке и возникновению токсических эффектов, а во-вторых, при длительном приёме барбитуратов возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости.
Многие успокоительные препараты, включая хлороформ, хлоралгидрат и паральдегид, были введены в медицину в девятнадцатом столетии. Первый барбитурат был открыт в лабораториях немецкого химика Адольфа Байера в Мюнхене в 1864 году.
Барбитуровая кислота, производными которой являются барбитураты, была открыта немецким химиком Адольфом фон Байером 4 декабря 1864 года, в праздниксвятой Варвары (ураты Барбары — барбитураты). Другие источники[3] гласят, что Байер был увлечен молодой девушкой по имени Барбара и новое соединение назвал в её честь.
Всего было синтезировано более 2500 барбитуратов. Около 50 препаратов имелось в коммерческой продаже. В настоящее время их чуть более десяти.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ по выбору международных непатентованных названий фармпрепаратов, при именовании барбитуратов снотворного действия используется основа -барб-[4], при этом часто используется суффикс -ал.
Барбитураты
Тиобарбитураты
Стандартный метод синтеза барбитуратов — реакция конденсации мочевины с эфирами диалкилмалоновых кислот, которая проводится при кипячении с обратным холодильником смеси реагентов в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия. Выходы при этом достигают 85—90 %:
Аналогично протекает реакция эфиров диалкилмалоновых кислот и с тиомочевиной, при этом образуются тиобарбитураты. Исходные диалкилмалоновые эфиры синтезируются последовательным алкилированием диэтилмалонового эфира.
Барбитураты также могут быть синтезированы конденсацией диалкилциануксусных эфиров с дициандиамидом (N-циангуанидином), при этом образуются 3-циано-5,5-диалкил-2,4-дииминобарбитураты, которые затем нагревают с водным раствором серной кислоты, в результате чего иминогруппы и нитрильная группа гидролизуются и образовавшийся 3-карбокси-5,5-диалкил-2,4-барбитурат декарбоксилируется с образованием соответствующего барбитурата. Эта конденсация идет в мягких условиях (~10 °C) в метаноле, в котором растворимость дициандиамида выше, чем в этаноле.
Эффекты от применения различных барбитуратов, в общем, совпадают, но они все же различаются по величине и продолжительности действия. Барбитураты классифицируются на следующие виды: ультракороткого и непродолжительного действия, средней продолжительности и длительного действия. Например,пентобарбитал и секобарбитал являются сильными, быстродействующими препаратами (продолжительностью от двух до четырёх часов), амобарбитал - препарат средней продолжительности действия (от шести до восьми часов), и фенобарбитал — длительного действия (восемь — десять часов).
Барбитураты оказывают дозозависимое угнетающее влияние на центральную нервную систему: от состояния лёгкой седации до комы. В настоящее время их применение ограничено: назначаются в качестве противосудорожных средств и средств для вводного наркоза.
В умеренных дозах барбитураты вызывают состояние эйфории, близкое к состоянию опьянения. По аналогии с алкоголем, барбитураты могут вызывать потерю координации, нетвердую походку и невнятную речь. Нарушение координации движений и атаксия связаны с угнетением спинальных полисинаптических рефлексов и супраспинальной регуляции. Потеря контроля над эмоциями и неконтролируемое поведение также являются типичными последствиями применения барбитуратов и обусловлены их влиянием на лимбическую систему. Противотревожный эффект и сон вызываются высокими дозами, ещё более высокие дозы вызывают хирургическийнаркоз. Барбитураты нарушают концентрацию внимания, память и способность к обучению. Могут вызывать фиксационную амнезию. Вегетотропные эффектывключают в себя повышение тонуса блуждающего нерва, приводящего к бронхоспазму, являющемуся причиной большинства смертельных исходов, связанных с употреблением барбитуратов. Нередко это возникает при внутривенном введении тиопентала натрия, использующегося для вводного наркоза. Для профилактики бронхоспазма в качестве премедикации в этом случае применяют М-холиноблокаторы. В больших дозах барбитураты, также благодаря повышению тонуса блуждающего нерва, оказывают кардиодепрессивный эффект: замедляют частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость, понижаютартериальное давление и нарушают деятельность желудочно-кишечного тракта.
Барбитураты, подобно бензодиазепинам, взаимодействуют с барбитурат-бензодиаземиновым рецептором, нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК, что приводит к открытию калиевых и хлорных каналов и снижению возбудимости нервной системы. Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется, что клинически выражается следующими эффектами:
Барбитураты ультракороткого действия вызывают медикаментозный сон в течение приблизительно одной минуты после внутривенного введения и используются для вводного наркоза.
К барбитуратам короткой и средней продолжительности воздействия относятся:
После применения наркотика внутрь действия начинается в течение 15-40 минут, а эффекты продолжаются до 6 часов.
Барбитураты с замедленным воздействием и длительным периодом действия в основном используются для лечения эпилепсии (например, фенобарбитал).
Барбитураты впервые были введены в медицинскую практику в 1903 году, когда барбитал получил рыночное название «веронал». Вскоре препарат стал часто использоваться в качестве успокоительного и в качестве первого снотворного. Использование барбитуратов в медицине возрастало до 1960-х, но заметно снизилось в последующие годы. Взлет и падение использования барбитуратов имело несколько причин. Среди множества недугов, познанных человечеством в девятнадцатом столетии, бессонница и тревожное состояние были наиболее частыми. Таким образом, любое лекарство против тревожного состояния или обещающее сон страдающему бессонницей, имело огромную популярность и коммерческий успех. Барбитураты действительно имели способность вызывать сон и бороться с тревожным состоянием — это объясняло их преобладание на рынке. Однако при длительном применении они вызывали привыкание и лекарственную зависимость, что привело к постепенному отказу от их назначения в пользу несколько более безопасных бензодиазепинов.
Ветеринарные врачи используют пентобарбитал как обезболивающее средство и средство для эвтаназии.
См. также: Барбитуризм
Существует определенное количество проблем, связанных с применением барбитуратов: прежде всего, это возникновение наркотической зависимости[5]. Наркоманы, употребляющие барбитурат, предпочитают наркотик непродолжительного или же среднего воздействия, а именно пентобарбитал (нембутал) и секобарбитал (амитал).