Glycyrrhiza glabra

GLYCYRRHIZA GLABRA L. / Zoethout

Algemene en Botanische Informatie


Familie: Fabaceae - Vlinderbloemigen.
Namen: Réglisse (Fr.), Süszholz (D.), Licorce Root (E.).
Etymologie: Zoet/hout, wegens de zoete smaak.
Soorten: G. glabra var. typica. Inheems o.a. in Spanje, Italië, Balkanlanden. Veel ge­kweekt ook in o.a. Zuid-Frankrijk.
G. glabra var. glandulifera REGEL & HERDER.
G. uralensis FISCHER. In China gebruikt.
Cultuur: Vaste, houtige plant met wortelstokken.
Teelt door middel van dunne uitlopers van ca. 25 cm (stolonen).
Commerciële teelt vooral in Spanje, Rusland en Balkan. Is hier ook te telen.

Materia Medica, gebruikte delen 


Glycyrrhizae radix, Liquiritiae radix De wortels en uitlopers van G. glabra L. en andere soorten.
Oogst: Wortels en uitlopers van 3 tot 4-jarige planten worden in de herfst ge­oogst.
De dikke uitlopers worden gewassen en van bijwortels ontdaan.
Dan worden ze eventueel geschild en gedroogd.
Fijne uitlopers worden voor nieuwe aanplant gebruikt.
Beste opbrengst: 10 tot 12-jarige wortels?

Beschrijving: Grijsbruine, taaie overlangs gerimpelde ½ tot 2½ cm dikke, rolronde stukken met gele houtkern. Dwarse breuk: grof-vezelig.
Smaak: zoet, licht aromatisch.
Reuk: kenmerkend, aardeachtig.
Soorten: Spaans zoethout, vooral ongeschild (G. glabra var. typica)
Russisch zoethout, vooral geschild (mundata) (G. glabra var. glanduli­fera)
Italiaans zoethout, vooral voor drop
Vervalsingen: Zoethoutpoeder met meel van o.a. curcuma, olijvenkernmeel.

Samenstelling, inhoudstoffen

** Triterpeensaponosiden met glycyrrhizine (complex van kalium en calciumzouten van glycyrrhizinezuur)
- Glycyrrhizinezuur is goed oplosbaar in water en geeft zoete smaak.
- Vertoont niet alle werkingen van andere saponinen, werkt niet hemolytisch (1)
** Flavonglycosiden: liquiritoside (spasmolytisch), isoliquiritoside.
** Oestrogene stof (oestriol 0,6 %)
* phytosterolen: b-sitosterol
* Mineralen 6-8 % met Si, P, S, Ca, Mg, Fe, K, Na.
* Suikers: - glucose en sacharose 3-5 %, - manitol en zetmeel 25-30 %.
* Bitterstoffen 6 %
* Cumarinen (umbelliferon e.a.)

Farmacologie, fysiologische werking


** Spasmolyticum voor het spijsverteringsstelsel en de bronchiën; o.a.: liquiritigenine 50 % (anti-lysozymenfactor) t.v.m. papave­rine (Bus­quet - 3)
** Maag- en darmslijmvliesbeschermend
** Mineraal-corticoïd effect: antiflogisticum (2, 3)
* Expectorantium (slijmvervloeiend).
* Anti-allergische werking Vincent, Valnet, Moatti (2, 5)
* Bacteriostatisch en anti-viraal (8)
* Licht diureticum (kaliumzouten)
* invloed op HIV virus (9, 10)
* Verbetert opname antrachinonhoudende kruiden
* leverbeschermend   
* Corrigens (smaak)

Bijwerkingen: Bloeddrukverhogend, na gebruik van grote hoeveelheden (50 g/d.) of na langdurig gebruik, bij ulcustherapie of na eten van grote hoe­veel­heden drop.
Contra-indicaties.: Hart- en nierinsufficiëntie, hoge bloeddruk.

Indicatie, Medisch gebruik

Maag en Darm (6, 7)
** Gastritis, maagulcus, ulcus ventriculi. Een zweer (ulcus) van de maag of twaalfvingerige darm is een beschadiging van het beschermende slijmvlies dat de binnenkant van het desbetreffende gedeelte van het maagdarmkanaal bekleedt
R./ Zoethoutpoeder 50 g
      Water ± 180 g
        + Venkel (aerofagie)
        + Passiebloem (sedativum) of Echte kamille

* Constipatie, bij gevoelige ingewanden, diarree
                        R./    Heemst­poeder
                                Zoethoutpoeder
                                Lactose ãã q.s.p. 1 g = 1 dosis
                                Dos.: 1-3 /daags nuchter
* Colitis, enteritis
* Maagbeschermend bij aspirinegebruik Ook slijmstofplanten of Kamille

Luchtwegen
* Hoest met slijm. zie ook aromaplanten: Thymus
** Chronische bronchitis
* Astma samen met  spasmolytica en anti-allergica
* Emfyseem.
** Allergische rhinitis (hooikoorts)
* Stomatitis Uitwendig als mondwater + Salvia

Ogen
* Conjunctivitis, blepharitis Beter o.a. Euphrasia, Foeniculum

Hormonaal (bijnieren)
* Lichte vormen ziekte van Addison (4) Zie hormonaalplanten

Hypofunctie bijnierschors / Bronsziekte
* Aanvullend bij cortisone-behandelingen

Receptuur en Bereidingswijzen van Glycyrrhiza


Pulvis (poeder): 1 g /3 x daags algemeen
7 g /3 x daags na maaltijd, 3 weken bij maagzweer in kamil­lethee

Maceraat: 1,5-5 g /kopje /12 uur in koud water trekken
Infuus: 1,5-5 g /kopje /10-15' in warm water trekken
Decoct: 5' koken + 12 uur trekken

Uitwendig: - Infuus 5 % (50g / 1000ml) Ind.: conjunctivitis, blepharitis. als kompres Decoct 20 % (100 g/500 ml) Inkoken tot ¼ liter, ind.: glossitis (tongontsteking)
Succus liquiritiae: Is ingedampt waterig extract (drop) Ind.: ulcus
Dos.: 4 x 5 g na eten opgelost in warme kamillethee ged. 3-4 w­k, max. 45 g/d.
Preparaten: Extracten zonder glycyrrhizinezuur DGL
Ind.: bij acute gastritis en ulcus 2 tot 4 kauwtabletten voor elke maaltijd

Species: Species laxantes B. F. V.
R./ Sennae fol. 60
Foeniculi fr. 10
Anisi fr. 10 Ber.: inf. 15'.
Liquiritae rad. 20                     Dos.: naar behoefte 1-3 daags

Vierwortelthee R./
Agropyron rhiz.      25
Althaea rad.           25
Glyzyrrhizae rad.   25
Saponariae rad.     25         Ind.: depurativum.

Commission E doseringen About 5–15 g per day of cut or powdered root, or dry extracts equivalent to 200–600 mg of glycyrrhizin.
Succus liquiritiae: 0.5–1.0 ml for catarrhs of the upper respiratory tract, 1.5–3.0 ml for gastric or duodenal ulcers.
Infusion or decoction: 2–4 g in 150 ml water, after meals three times daily.
Fluidextract 1:1 (g/ml): 2–4 ml, after meals three times daily.
Native dry extract 5–6:1 (w/w): 0.33–0.8 g, after meals three times daily.
DGL tablets (380 mg DGL 4:1): acute cases (gastric or duodenal ulcers): chew 2–4 tablets before each meal; chronic cases: chew 1–2 tablets before meals (Murray and Pizzorno, 1998).

Geschiedenis en Wetenschappelijk Onderzoek

Hyppocrates: Genezing van ulcera.
Plinius: Hoestkalmerend, goed voor de maag.
Dioscorides: Voor de stem.
Theophrastus - 4de eeuw: Tegen hoest en dorst.
Hildegard: Verfrissend in geval van koorts, voor hartkwalen.
Einde 18de eeuw: Populair als algemene drank 'Coco' met Gerst en Kweek­gras = 'Tisane des hôpitaux'.

Oudere onderzoeken
H. Busquet: L'Action modératrice de la Réglisse sur la contractilité de l'intestin isolé. Soc. de thérap. - 9 mars 1932.
F.E. Revers: Traitement de l'ulcère gastrique par l'extrait de Réglis­se. Observatie van 43 proefpersonen tussen 1ste en 8ste d. bij dos. 3 x d. 1 koffiel. pasta van 100 g zoethoutpoeder + 50 g water. Nederl. Tijdschr. v. Geneeskunde - 25 sept. 1948.
D. Vincent (prof.): La Réglisse, medicament antispasmodique. Bij intraveneuse injecties bij honden en proeven op geïsoleerde darmen van cavia's bleek een anti-acetylcholinergische en anti-histaminische werking. Revue de phytothérapie - oct. 1951.
D. Vincent: Réglisse et histamine. Thérapie n 4 de 1952.
Leclerc: La Réglisse. Praktijkervaring van Leclerc met ophtalmologist Dr. F. Péril bij conjonc­tivitis (oogbad 5 % met infuus). Courrier médical - 28 jan. 1934.
Leclerc: A propos de quelques applications inconnus de la Réglisse. Presse médicale 24 -aout 1935.
Shankara M.R.: Method and Clin. Efficacy of Rasamanikaya Ayurveda (India) Misrana in Bronchial astma. Een combinatie van Zoethout + Geelwortel caps. 250 mg/d. bleek signifikant werk­zaam bij 26 patiënten met bronchiaal astma in een kuur van 3 weken.
China: G. uralensis - Dierproeven in China met Glycyrrhizine afkomstig van G. uralensis en flavonoïden toonden anti-ontstekings­werking (fenylbutazone), anti-bacteriële wer­king, anti-hoesteffect en virusremmende werking o.a. tegen herpes symplex.
Myazawa M. et Al.: Antimicrobial agents from Higher Plants. An­timicrobial iso-flavonoids and Related Substances from Gl. glabra L. var. typica. J. Nat. Prod. 43/2, 259-269 - 1980.
Pompei R. et Al.: Glyc. acid inhibits virus growth and inactivates virus particles. Nature 281/5733, 689-690 - 1979.
Pompei R. et Al.: Antiviral activity of glyc. acid. Experientia 36/304 - 1980. 

Jung JC, Lee YH, Kim SH. et al. Hepatoprotective effect of licorice, the root of Glycyrrhiza uralensis Fischer, in alcohol-induced fatty liver disease. BMC Complement Altern Med 2016; 16
In einer koreanischen Studie wurde kürzlich der Effekt von Süßholz bei den Entzündungsprozessen und oxidativen Schäden bei durch chronischen Alkoholkonsum induzierter Fettleber untersucht. Bei der an Mäusen durchgeführten Studie waren die Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransaminase sowie der Triglyceridspiegel und TNF-α alkoholinduziert deutlich erhöht. Eine starke Lipidakkumulation in der Leber war ebenfalls festzustellen, während der Glutathionspiegel reduziert war. Ein ethanolischer Süßholzextrakt, standardisiert auf Glycyrrhizinsäure (15,77 ± 0,34 µg/mg), Liquiritin (14,55 ± 0,42 µg/mg) und Liquiritigenin (1,34 ± 0,02 µg/mg), normalisierte nach 4-wöchiger Gabe alle erhöhten alkoholinduzierten Parameter. Der Leber-Glutathionspiegel konnte auf das Ausgangsniveau vor Alkoholgabe zurückgeführt werden und der Anstieg der TNF-α-Produktion konnte gehemmt werden. Die Autoren führen diese Effekte auf die entzündungshemmenden Effekte und die Induktion der antioxidativen Abwehr durch die Süßholzwurzel zurück.

Commission E
approved the internal use of licorice root for catarrhs of the upper respiratory tract and gastric or duodenal ulcers.

British Herbal Compendium
indicates its use for bronchitis, peptic ulcer, chronic gastritis, rheumatism and arthritis, and adrenocorticoid insufficiency (Bradley, 1992). The German Standard License approves licorice root infusions for loosening mucus, alleviating discharge in bronchitis, and as an adjuvant in treating spasmodic pains of chronic gastritis (Bradley, 1992; Braun et al., 1997; Wichtl and Bisset, 1994).

World Health Organization
recognizes no uses for licorice as being supported by clinical data; WHO recognizes the following uses as being described in pharmacopeias and in traditional systems of medicine: demulcent for sore throats; expectorant in treatment of coughs and bronchial catarrh; prophylaxis and treatment of gastric and duodenal ulcers; used in dyspepsia; anti-inflammatory in treating allergic reactions, rheumatism, and arthritis; to prevent liver toxicity; and to treat tuberculosis and adrenocorticoid insufficiency (WHO, 1999).

Referenties
  1. Segal R. en al.: Biochemical Pharmacology 26,7/643 - 1977.
  2. Zhang B.H.: Acta Pharmaceutica Sinica 10,11/688 - 1963.
  3. Card W.I. en al.: Lancet 1/663 - 1953.
  4. Jiang T.L. en al.: The References of Traditional Chinese Medicine 1/9 - 1978.
  5. Zhang B.H.: Chinese Pharmaceutical Bulletin 5/224 - 1979.
  6. Rees W.D.W. et al.: Effect of deglyc. Liquorice on Gastric mucosal Domage bu Aspirin. Scand. J. Gastroenterol. 14, 5/605-607 - 1979.
  7. Amer M.S. en al.: Biochemical Pharmacology 23/3085 - 1974.
  8. R. Pompei: De geïsoleerde zoethout-saponinen remmen de groei van influenza A-virus bij kippenembryo's. Riv. Farmacol. Ter. 10/281 - 1979.
  9. Hattori, T. et al. 1989. Preliminary evidence for inhibitory effect of glycyrrhizin on HIV replication in patients with AIDS. Antiviral Res 11(5–6):255–262.
  10. Mori, K. et al. 1990. Effects of glycyrrhizin (SNMC: stronger neo-minophagen C) in hemophilia patients with HIV-1 infection. Tohoku J Exp Med 162(2):183–193.
  11. Armanini D, Bonanni G, Palermo M. Reduction of serum testosterone in men by licorice. N Engl J Med 1999 Oct 7;341(15):1158
Algemene literatuur: Pharmacology and Applications of Chinese Materia Medica (vol. 1), World Scientific - 1986.

Documentatie Herboristen Opleiding
  • Van Meer J.H. Zoethout, zoethouder of veelzijdig geneesmiddel. Congresbrochure NVGO.
  • Monografie Commission E: Liquiritae radix .
  • WHO monografie: Glycyrrhiza radix
  • Glycyrrhiza abstracts
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Hepatoprotektive Effekte der Süßholzwurzel

Die Süßholzwurzel besaß in den großen asiatischen und europäischen Kulturen eine herausragende Bedeutung. In China gehört sie noch heute zu den 10 bedeutendsten Heilpflanzen. Römer und Griechen verwendeten sie bei Asthma. Die Skythen nutzten ihre wasserretenierende Wirkung bei der Durchquerung von Wüsten, um bis zu 12 Tage ohne jede Flüssigkeitszufuhr auszukommen. In der arabischen Welt erfreut sich noch heute ein durststillender Trunk aus Süßholzwurzel großer Beliebtheit. In Russland wurden Süßholzwurzelextrakte zur Therapie der Nebenniereninsuffizienz angewendet [1], [2], [3].

Die entzündungshemmenden Effekte nutzte zuerst der holländische Arzt Revers zur Therapie von Magengeschwüren [4]. Eine japanische Arbeit berichtet von einer Kombination von Süßholzwurzel mit Chinesischer Pfingstrose zur Ovulationsauslösung bei hyperandrogenen Frauen [5]. Israelische Studien belegen eine Wirkung bei verschiedenen Herpesviren. Berichtet wird ferner über antikanzerogene Effekte. Und nicht zuletzt erfreut sich die Süßholzwurzel als Ausgangsstoff für Lakritze besonders in Nord- und Mitteleuropa einer großen Beliebtheit. Bisher konnten 20 verschiedene Triterpenoide und nahezu 300 Flavonoide aus der Süßholzwurzel isoliert werden.

Antivirale Effekte der Süßholzwurzel sind seit Langem bekannt. Dabei wurden verschiedene Mechanismen für die antiviralen Effekte verantwortlich gemacht. Medizinisch interessant ist die Süßholzwurzel, weil sie sowohl antibakterielle, antivirale als auch antiinflammatorische Effekte besitzt. Ashfad et al. konnten in Hepatitis C infizierten Leberzellen nachweisen, dass Glycyrrhizin dosisabhängig zu einer 50%igen Hemmung der Viruslast führen kann. Ferner zeigten sich synergistische Effekte in Kombination mit Interferon-alpha [6].

Antihepatotoxische Effekte
Bereits Ende der 80er-Jahre hatte Prof. Wildhirt ein glycyrrhizinhaltiges Präparat zur Behandlung der chronisch aggressiven Hepatitis und der posthepatischen Leberzirrhose empfohlen. Nach Angaben Wildhirts liegt der für den Behandlungserfolg verantwortliche Effekt in einer Induktion der Interferon-Ausschüttung. Ferner besitzt die Substanz einen zytoprotektiven Effekt [7]. Weiterhin weist die internationale medizinische Literatur ein interessantes Konglomerat verschiedener pharmakologischer Effekte auf:
  • antiviral
  • Interferon stimulierend
  • antiphlogistisch
  • antiinflammatorisch
  • protektiv gegen zytotoxische Schädigung
  • stabilisierend auf Leberlysosomen
  • hemmende Effekte auf die Prostaglandin-E2-Produktion
  • suppressive Effekte auf Superperoxid und Hydroperoxid-Radikale in Makrophagen
  • antikanzerogene Wirkung
1984 belegten Kiso et al. einen hemmenden Effekt von Glycyrrhizin bzw. dessen Aglykon Glycyrrhetinsäure auf die Bildung freier Radikale und Lipidperoxidationen durch die lebertoxischen Substanzen Tetrachlorkohlenstoff und Galaktosamin (in vitro, Rattenhepatozyten). Tetrachlorkohlenstoff wird durch Cytochrom P450 im endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen zum hochreaktiven Trichlorkohlenstoff-Radikal metabolisiert, das zu Lipidperoxidationen und Leberschädigung führt. Die Autoren führen die antihepatotoxische Wirkung der Glycyrrhetinsäure auf eine Hemmung der enzymatischen Bildung des CCl3-Radikals zurück [8].

Bei Mäusen konnten japanische Wissenschaftler bereits 1982 eine antivirale Wirkung belegen [9]. Shinada et al. stellten eine vermehrte Interferon-γ-Produktion in menschlichen peripheren Lymphozyten-Makrophagenkulturen als Antwort auf Concanavalin A und das Oberflächen-Antigen des Hepatitis-B-Virus (HBs-Antigen) fest, wenn die Zellen mit Glycyrrhizin vorbehandelt worden sind. Shinada et al. bewerteten die Aktivität des Glycyrrhizins als Modulator biologischer Antworten [10].

Oxidativer Stress und Zytokin-induzierte Entzündungen
Die Mechanismen der Hepatitis-C-induzierten Leberschädigung sind noch nicht vollständig geklärt. Der Hepatitis-C-Virus (HCV) schädigt direkt zytopathisch Leberzellen. Vergleiche von Leberbiopsien von 50 HCV-Patienten mit 21 chronischen Autoimmun-Hepatitiden wiesen ein ähnliches Symptomspektrum auf:
  • Gallengangsverletzungen
  • Gallengangszerstörungen
  • Steatose
  • Lymphzellaggregate
  • Nekrosen
In einem Leber-Belastungs-Model an Mäusen mit tert-Butylhydrogperoxid (t-BHP) wurde Süßholzwurzel-Extrakt auf entzündungshemmende Effekte untersucht. Der Extrakt hemmte die Expression der proinflammatorischen Zytokine TNF-α, Interleukin 1β (IL1β) und IL 6 in der Leber der mit t-BHP behandelten Mäuse hemmen. Darüber hinaus konnten für die Süßholzinhaltsstoffe Glycyrrhizin, Liquiritin und Liquiritigenin entzündungshemmende Effekte im Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten Microglia-Zellsystem nachgewiesen werden. Die Autoren untermauern damit die traditionelle Anwendung von Süßholz bei entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. oxidativen Leberschäden und Entzündungen [11].

Glycyrrhizin und Lipidperoxidationen
Ein weiteres Indiz für die antioxidative Wirkung und die Funktion als Radikal-Scavenger ist die signifikante Abnahme von Lipidperoxidationen und Transaminase-Werten innerhalb von Studien an Ratten mit Ischämie-Reperfusions-Schäden der Leber nach Glycyrrhizin (GL) [9]. Kiso et al. wiesen einen Effekt von GL bei Tetrachlorkohlenstoff induzierter Genese freier Radikale bei einer Konzentration von 1,0 mg/ml nach. Während GL keine signifikante Wirkung auf die Lipidperoxidation aufwies, besaß Glycyrrhetinsäure (GA) einen signifikanten und stärkeren Effekt als Vitamin E. Die antioxidative Wirkung spielt nach Kiso et al. eine dominante Rolle bei der antihepatotoxischen Wirkung der GA [8]. Bei der Suche nach dem Mechanismus konnten Matsumoto et al. in einer In-vitro-Untersuchung nachweisen, dass GL in HCV-infizierten Huh7-Zellen eine Reduktion der Produktion infektiöser HCV-Viren verursachte. Diesen Effekt konnten die Wissenschaftler auf eine Hemmung des Virus-Eintritts und die Virusreplikation zurückführen [12].

Breites antihepatotoxisches Wirkstoffspektrum
In der eingangs beschriebenen chinesischen Studie untersuchten Kuang et al. 180 Inhaltsstoffe aus Glycyrrhiza glabra, inflata und uralensis. HepG2-Leberzellen wurden mit den Inhaltsstoffen zusammen mit 0,35 Gew.-% Tetrachlorkohlenstoff für 6 h bzw. in einem analogen Versuch zusammen mit 14 mMol Paracetamol für 24 h inkubiert. 62 Wirkstoffe zeigten hepatoprotektive Effekte gegenüber Tetrachlorkohlenstoff, wobei 5 hervorzuheben sind (Licoflavon A, 3,4-Didehydroglabridin, Isoliquiritigenin, 3,4,3`,4`-Tetrahydroxychalkon und Licochalcon B), und 64 gegenüber Paracetamol, insbesondere Derron, Xambioona, (2S)-Abyssinon 1, Isoliquiritigenin, Licoagrochalcon A und 2`-O-Demethybidwillol B. Struktur-Wirkungs-Analysen zeigten, dass freie Phenole, speziell Chalkone, die stärksten hepatoprotektiven Effekte zeigten. Leberschützend sind also nicht nur Stoffe der Saponinfraktion, sondern auch die Flavonoide [13].

Glycyrrhizin bei Paracetamol-Intoxikationen
Verschiedene Studien (in vitro, in vivo am Tier) lassen interessante Perspektiven für die Nutzung von GL als therapeutisches Additivum bei Paracetamol-Intoxikationen vermuten.

Mechanismus der Paracetamol-Intoxikationen
Für das Verständnis des hepatoprotektiven Mechanismus von Gl bei Paracetamol-Intoxikationen sind einige Grundlagen wichtig.
Paracetamol wird in der Leber zum großen Teil durch Konjugation mit Glucuronsäure und Sulfat metabolisiert [ Abb. 2 ]. Bisher sind 20 Metaboliten identifiziert worden. Bei Erwachsenen überwiegt die Glucuronidierung durch UDP-Glucuronyltransferase, bei Kindern bis 10 Jahre die Sulfatierung. Aus einem kleinen Teil entsteht über Cytochrom P450 (v.a. CYP2E1) der reaktive Metabolit N‐Acetyl‐p‐benzochinonimin (NAPQI), der hauptsächlich für die Toxizität des Paracetamols verantwortlich ist. Er wird durch eine Reaktion mit dem Radikalfänger Glutathion (SH‐Donor) in der Leber inaktiviert. Steht nicht genügend Glutathion zur Verfügung oder ist der Vorrat in der Leber aufgebraucht, kommt es zur Hepatotoxizität, da NAPQI dann kovalente Bindungen mit Leberproteinen eingeht, was zum Zelluntergang führt.

Glycyrrhizin – eine alternative Therapiestrategie?
Der Blick in die Pathogenese von Leberschädigungen durch Paracetamol besonders auf molekularbiologischer Ebene ermöglicht neue Therapiestrategien für die rasche Wiedergenesung von Patienten mit Intoxikationen. Das schmale Zeitfenster für eine Prävention von Leberversagen durch eine Paracetamol-Überdosierung oder eine anaphylaktische Reaktion verursacht durch ACC machen die Suche nach neuen Therapiestrategien sinnvoll [14].

In einer chinesischen Studie von Yan et al. konnte jetzt GL als potenter hepatoprotektiver Wirkstoff gegenüber Paracetamol-Intoxikationen nachgewiesen werden. Die Wechselwirkung von GL mit dem Glutathion-Stoffwechsel sowie die forcierte Glucuronidierung durch Induktion der UDP-Glucuronyltransferase schaffen neue Interpretationsansätze über den Mechanismus: Die chinesischen Wissenschaftler konnten den hepatoprotektiven Effekt nur bei intraperitonealer und intravenöser Anwendung bei Mäusen nachweisen und nicht bei oraler Anwendung. GL hemmte die Paracetamol-induzierte Apoptose durch eine rasche Interaktion mit dem durch TNF-α induzierten hepatischen Zelltod [15].

Die Studie im Überblick Yan et al. [15] haben bei Wildtyp-Mäusen, denen nicht letale Paracetamol-Konzentrationen appliziert wurden (300 mg/kg), nach 24 h die Leberenzyme bestimmt und die Leberhistologie untersucht. In der Paracetamol/Vehikel-Gruppe waren Serum-ALT und AST schnell erhöht, während sie in der Paracetamol-Glycyrrhizin-Gruppe deutlich absanken. In der Paracetamol-Vehikel-Gruppe waren nekrotische Leberareale deutlich zu erkennen, während die Gabe von Glycyrrhizin die Areale nekrotischer Leberschäden deutlich reduzierte. Die Serum-TNF-α-Spiegel waren in der Glycyrrhizin-Gruppe signifikant reduziert. Die Expression der mRNA für die proinflammatorischen Zytokine TNF-α, Interleukin 6 und Interleukin 1β wurden normalisiert durch Vorbehandlung der Mäuse mit Glycyrrhizinsäure. Die orale Gabe einer einzelnen Dosis GL (50 und 100 mg) bei Mäusen zeigte keine Effekte bei Paracetamol-induzierten Leberschäden. Die intravenöse Applikation gleicher Mengen GL schützte wiederum vor dem Paracetamol-induzierten Zelltod und senkte die Leberenzyme.

Die Erklärung für diese Beobachtung ist die Metabolisierung von GL zum Aglykon Glycyrrhetinsäure (GA) durch die intestinale Bakterienflora. GA zeigt nach Yan et al. keinen Effekt bei Paracetamol-Intoxikationen. Diese Beobachtung war überraschend, da bei den weiteren in der internationalen medizinischen Literatur beschriebenen hepatoprotektiven Effekten GL eher als Prodrug für den eigentlich wirksamen Metaboliten GA gilt. Neben der antiinflammatorischen Wirkung wiesen die Autoren eine rasch einsetzende Hemmung des Paracetamol-induzierten TNF-α/Caspase vermittelten apoptischen Zelltods von Leberzellen durch GL nach.

Neben den nachgewiesenen leberprotektiven und antiinflammatorischen Effekten von GL gibt es noch eine Reihe weiterer interessanter Aspekte für die Anwendung von GL als Antidot bzw. als Adjuvans bei NAC-Gabe bei Paracetamol-Intoxikationen. GL führt zu einer forcierten Metabolisierung von Paracetamol durch eine induzierte Glucuronidierung. Bei männlichen Sprague-Dawley-Ratten wurde der Einfluss eines methanolischen Extraktes aus Süßholzwurzel und von Glycyrrhizin auf den Metabolismus von Paracetamol untersucht. Vorbehandlung über 6 Tage (1 g/kg p. o.) erhöhte signifikant die kumulative biliäre (156 %) und die urinäre Exkretion (132 %) von Paracetamolglucuronid innerhalb von 120 min nach Paracetamol-Applikation (150 mg/kg i.v.) ohne die Sulfatkonjugate zu beeinflussen. Weitere Untersuchungen zeigten, dass dieser Effekt mit einer Erhöhung der p-Nitrophenol UDP-Glucuronyltransferase (UGT1A) einherging, verbunden mit einer Erhöhung der zellulären Konzentration von UDP-Glucuronsäure nach Gabe von Süßholzextrakt (1g/kgp. o.) und Glycyrrhizin (23 mg/kgp. o.). Süßholzextrakt erhöhte die UGT1A-Aktivität um 111 % und die UGT-Glucuronsäurekonzentration um 257 %, Glycyrrhizin um 96 % bzw. die Glucuronsäurekonzentration um 484 %. Moon et al. schließen daraus, dass Glycyrrhizin die Glucuronidierung und dadurch die Metabolisierung bzw. Entgiftung von Xenobiotika wie auch von Paracetamol in der Leber fördert, was die Bestimmung der Glutathion-, Sulfat- und Glucuronsäurekonjugate von Paracetamol belegen [16].

Weiteres Indiz für die hepatoprotektiven Effekte bei Paracetamol-induzierten Leberschäden ist die Wiederherstellung eines veränderten Fettsäurestoffwechsels (vermehrte langkettige Acylcarnitin) durch Glycyrrhizingabe.

Wie bereits ausgeführt, spielt der hepatische Glutathionspiegel eine zentrale Rolle in der Eliminierung von toxischen Paracetamol-Metaboliten. Xu et al. konnten bei Ratten nachweisen, dass Glycyrrhizin die hepatische Glutathion-Konzentrationen durch Hemmung dessen biliärer Sekretion erhöhen kann [17].

Hepatoprotektive Effekte bei alkoholinduzierter Fettleber
In einer koreanischen Studie wurde kürzlich der Effekt von Süßholz bei den Entzündungsprozessen und oxidativen Schäden bei durch chronischen Alkoholkonsum induzierter Fettleber untersucht. Bei der an Mäusen durchgeführten Studie waren die Serum-Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransaminase sowie der Triglyceridspiegel und TNF-α alkoholinduziert deutlich erhöht. Eine starke Lipidakkumulation in der Leber war ebenfalls festzustellen, während der Glutathionspiegel reduziert war. Ein ethanolischer Süßholzextrakt, standardisiert auf Glycyrrhizinsäure (15,77 ± 0,34 µg/mg), Liquiritin (14,55 ± 0,42 µg/mg) und Liquiritigenin (1,34 ± 0,02 µg/mg), normalisierte nach 4-wöchiger Gabe alle erhöhten alkoholinduzierten Parameter. Der Leber-Glutathionspiegel konnte auf das Ausgangsniveau vor Alkoholgabe zurückgeführt werden und der Anstieg der TNF-α-Produktion konnte gehemmt werden. Die Autoren führen diese Effekte auf die entzündungshemmenden Effekte und die Induktion der antioxidativen Abwehr durch die Süßholzwurzel zurück [18].

Diskussion
Die derzeit gültige Monografie der Standardzulassung für Humanarzneimittel der Süßholzwurzel Nr. 1309.99.99 vom 12.03.1986 beschreibt für die Droge Radix Liquiritiae (laut DAB 8 = geschälte Droge, laut DAB 9 = ungeschälte Droge) als Anwendungsgebiete „die Schleimlösung und die Erleichterung des Auswurfs bei Katarrhen der oberen Atemwege und zur Unterstützung der Behandlung von krampfartigen Beschwerden bei Magenschleimhautentzündungen“. Interessanterweise beschreibt diese Monografie chronische Leberentzündung, Leberzirrhose, Bluthochdruck neben Kaliummangel im Blut als Gegenanzeigen; ähnlich lauten sie in der Monografie der Kommission E: cholestatische Lebererkrankungen, Leberzirrhose, Hypertonie, Hypokaliämie, schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft (Bundesanzeiger Nr. 178 von 21.09.1991).

Aufgrund der Bedeutung der Süßholzwurzel bei Lebererkrankungen, u.a. zur Prävention hepatozellulärer Karzinome und Leberzirrhosen sowie bei viralen Lebererkrankungen, sollten die Gegenanzeigen, die in den o. g. Monografien aufgeführt sind, einer differenzierenden Überarbeitung zugeführt werden.
In Japan wird Glycyrrhizin (4 mg) als Stronger Neo-Minophagen® C mit Cystein (2 mg) und Aminoessigsäure (40 mg) zur Injektion und als Glycyron®-Tabletten mit 25 mg Glycyrrhizin, 25 mg Aminoessigsäure und 25 mg DL-Methionin zur Behandlung chronischer Lebererkrankungen seit mehr als 30 Jahren angewendet.

Sowohl unter pharmakodynamischen als auch pharmakokinetischen Aspekten ist Glycyrrhizin ein möglicher Kandidat als Antidot bei Paracetamol-Intoxikationen. Die rasch einsetzende Hemmung der Paracetamol-induzierten, TNFalpha/Caspase-vermittelten Apoptose von Leberzellen sowie die antiinflammatorischen Effekte liefern interessante Perspektiven, die die Prognose verbessern können. Die beschleunigte Elimination durch die Erhöhung der Glucuronidierungsrate und die optimierte Detoxifikation hepatotoxischer Metabolite durch die Erhöhung des hepatischen Glutathionspiegels sind weitere Aspekte, die für eine Eignung von Glycyrrhizinsäure als Antidot oder als Adjuvans zu NAC bei Paracetamol-Intoxikationen sprechen.

Zeitschrift für Phytotherapie 2018; 39: 66–70

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Jens Bielenberg



Review Phytother Res 2008 Feb;22(2):141-8. doi: 10.1002/ptr.2295.
Antiviral Effects of Glycyrrhiza Species
Cristina Fiore 1, Michael Eisenhut, Rea Krausse, Eugenio Ragazzi, Donatella Pellati, Decio Armanini, Jens Bielenberg
Historical sources for the use of Glycyrrhiza species include ancient manuscripts from China, India and Greece. They all mention its use for symptoms of viral respiratory tract infections and hepatitis. Randomized controlled trials confirmed that the Glycyrrhiza glabra derived compound glycyrrhizin and its derivatives reduced hepatocellular damage in chronic hepatitis B and C. In hepatitis C virus-induced cirrhosis the risk of hepatocellular carcinoma was reduced. Animal studies demonstrated a reduction of mortality and viral activity in herpes simplex virus encephalitis and influenza A virus pneumonia. In vitro studies revealed antiviral activity against HIV-1, SARS related coronavirus, respiratory syncytial virus, arboviruses, vaccinia virus and vesicular stomatitis virus. Mechanisms for antiviral activity of Glycyrrhiza spp. include reduced transport to the membrane and sialylation of hepatitis B virus surface antigen, reduction of membrane fluidity leading to inhibition of fusion of the viral membrane of HIV-1 with the cell, induction of interferon gamma in T-cells, inhibition of phosphorylating enzymes in vesicular stomatitis virus infection and reduction of viral latency. Future research needs to explore the potency of compounds derived from licorice in prevention and treatment of influenza A virus pneumonia and as an adjuvant treatment in patients infected with HIV resistant to antiretroviral drugs.



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