АНОМАЛЬНАЯ АКТИВАЦИЯ mTOR ПРИ АУТИЗМЕ

Всегда особенно приятно знакомить читателей нашего блога с научными работами российских ученых. В 2018 году в престижном медицинском журнале Molecular Psychiatry была опубликована статья группы новосибирских исследователей Т. Хлебодаровой, В. Когай, Е. Трифоновой и В. Лихошвай, посвященная нарушению сигнального пути mTOR как одному из факторов в этиологии аутизма.

Один из авторов этого исследования, генетикЕкатерина Трифонова (Ekaterina Trifonova), помогла нам рассказать об этой непростой области исследования в относительно простых терминах. 

Мы знаем, что роль генетической компоненты в аутизме очень важна. Генетические нарушения при аутизме могут происходить не только в результате мутаций (изменения последовательностей в цепочке ДНК), но также в результате нарушения экспрессии генов на двух этапах, а именно транскрипции и трансляции. Транскрипция — это передача генетической информации от ДНК к РНК, а трансляция — это, собственно, синтез белка. 

mTOR — это молекулярный механизм, который является ключевым регулятором трансляции в дендритах и таким образом влияет на синтез белка в них. 

Дендрит — это разветвленный отросток нейрона, который получает информацию через химические (или электрические) синапсы от аксонов других нейронов и передаёт её через электрический сигнал телу нейрона, из которого вырастает. Аксон — это длинный цилиндрический отросток нервной клетки, по которому нервные импульсы идут от тела клетки к иннервируемым органам и другим нервным клеткам.

Гиперактивация сигнального пути mTOR приводит к повышению скорости синтеза белка и увеличению его количества в дендритах, а снижение — наоборот. 

Гиперактивация mTOR характерна для ряда синдромальных форм аутизма: синдрома ломкой Х-хромосомы, туберозного склероза, синдрома множественных гамартом при мутации PTEN, набора синдромов с общим названием RASопатии (включает нейрофиброматоз 1-го типа и мутации генов сигнального пути RAS/MAPK с очень сходным проявлением). Активность mTOR снижена при синдроме Ретта и синдроме Фелана-МакДермида.

Более сложная картина наблюдается при идиопатическом аутизме. (Слово «идиопатический» означает, что его этиология, т.е. причина возникновения, в отличие от синдромальных/генетических форм, неясна). 

Часть исследователей находит признаки гиперактивации mTOR, другие находят признаки сниженной активности этого сигнального пути. Многие авторы высказывали предположение, что существует достаточно узкое окно уровня активности mTOR, которому соответствует нормотипичное развитие. В своем исследовании новосибирские ученые продемонстрировали при помощи математических расчетов, что при достаточно небольшом изменении параметров локальной трансляции в дендритах биосинтез белка протекает хаотично. 

mTOR контролирует ряд процессов в мозгу, имеющих отношение к аутизму. так mTOR: 1) влияет на пролиферацию нейрональных стволовых клеток и именно этим может объясняться увеличенный размер мозга и большее количество нейронов, обнаруживаемые некоторыми исследователя у некоторых аутистов; 2) влияет на миграцию нейронов, что приводит к нарушению формирования корковых структур 3) влияет на формирование, рост и направление аксонов; 4) влияет на рост дендритов и развитие дендритных шипиков; 5) влияет на синаптическую пластичность и миелинизацию нервных волокон; 6) влияет на аутофагию, то есть клеточный механизм разборки своих ненужных или дисфункциональных компонентов, а так как митохондрии являются одним из важнейших субстратов для аутофагии, нарушения клеточного метаболизма митохондрий всегда сопровождают гиперактивацию mTOR.

mTOR модулирует трансляцию не только в дендритах и нейронах. Это глобальный регулятор трансляции и для иммунной системы. Дисрегуляцией mTOR объясняются практически все иммунные и митохондриальные нарушения, наблюдаемые при аутизме.

Ученые считают, что препараты, влияющие на регуляцию mTOR, имеют терапевтический потенциал при аутизме, однако пока что недостаточно исследований для того, чтобы давать рекомендации для их использования.

Dynamic landscape of the local translation at activated synapses. Mol Psychiatry. 2018 Jan;23(1):107-114. doi: 10.1038/mp.2017.245. 

Аутизм как провление нарушения молекулярных механизмов регуляции развития и функций синапсов. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2016; 20 (6); 959-967, DOI 10.18699/VJ16.217


Comments