Аномальная активация mTOR при аутизме

Этот текст не является кратким изложением обзора Abnormal mTOR activation in autism (Annu. Rev. Neurosci. 2018. 41:1–23), скорее это более широкий научно-популярный взгляд на регуляцию трансляции, как один из ключевых процессов в клетке. А начать нам лучше с центральной догмы молекулярной биологии: Переход генетической информации сначала от ДНК к РНК и затем от РНК к белку является универсальным для всех без исключения клеточных организмов, лежит в основе биосинтеза макромолекул. На самом деле эта догма не всегда соблюдается, но для нас более существенным является то, что сложность организма слабо зависит от абсолютного количества ДНК или даже количества генов, а скорее зависит от сложности регуляции экспрессии генов. Экспрессия генов регулируется как на уровне транскрипции (перехода от ДНК к РНК), так и на уровне трансляции (перехода от РНК к белку). Например, известный всем витамин Д3 регулирует экспрессию почти 1000 генов на уровне транскрипции, а сигнальный путь mTOR является ключевым регулятором трансляции. Почему так важна прецизионная регуляция экспрессии генов у более сложных организмов? У более сложных организмов больше типов клеток и тканей, и поэтому они, имея один и тот же набор генов, должны более разнообразно регулировать их экспрессию, чтобы обеспечить каждую отдельную ткань своим набором белков в строго определенном количестве. А для самых сложных организмов, таких, как млекопитающие, еще очень важно быстро реагировать на изменения среды, запоминать и обучаться. Синапс – это место электрохимического контакта между нейронами и необходимая субъединица для обучения и формирования памяти. Для нас наиболее интересны аксо-дендритные синапсы, в которых аксон одного нейрона контактирует с дендритом другого. Межнейронная связь пластична, то есть сила синаптического соединения изменяется с течением времени. Наиболее стойкие формы синаптической пластичности сопровождаются изменениями в биосинтезе и деградации белка, как в теле нейронов, так и локально в дендритах. Сигнальный путь mTOR является ключевым регулятором локальной трансляции в дендритах. Активация mTORC1 стимулирует биосинтез белка за счёт фосфорилирования белков-регуляторов трансляции мРНК, а тотальное ингибирование mTORC1 снижает трансляцию до 65% (Nature. 2012. 485:109-116).

Для нас представляет особый интерес то, что для практически всех форм синдромного аутизма (аутизма, который вызывается известными на сегодняшний день моногенными мутациями) продемонстрированы нарушения в активности сигнального пути mTOR, чаще в сторону гиперактивации, но иногда наблюдается и снижение активности. Гиперактивация mTOR – это повышения скорости и количества биосинтеза белка, а снижение активности – наоборот. Так вот, гиперактивацией mTOR характеризуются синдром ломкой Х-хромосомы, туберозный склероз, синдром множественных гамартом при мутации PTEN, набор синдромов с общим названием RASопатии (включает нейрофиброматоз 1-го типа и мутации генов сигнального пути RAS/MAPK с очень сходным проявлением). Активность mTOR снижена при синдроме Ретта и синдроме Фелана-МакДемида. Самая странная ситуация с синдромом Энгельмана, при котором повышена активность mTORС1 и понижена активность mTORС2 (Annu. Rev. Neurosci. 2018. 41:1–23). 

Ситуация с несиндромным аутизмом, который еще называют идиопатическим (это слово просто означает, что причины появления этого вида аутизма пока неясны) более запутанная. Часть исследователей находит признаки гиперактивации mTOR, другие находят признаки сниженной активности этого сигнального пути. Но в любом случае можно сказать, что в случае идиопатического аутизма mTOR определенно дерегулирован. Многие авторы высказывали предположение, что существует достаточно узкое окно уровня активности mTOR, которому соответствует нормотипичное развитие и экспериментально показывали необходимость стабильности протеома для формирования памяти и обучения. Мы в своей работе доказали это математически, оказалось, что система локальной трансляции в дендритах обладает очень высоким хаотическим потенциалом, то есть при достаточно небольшом изменении параметров модели стабильность протеома нарушается и биосинтез белка протекает хаотично. При этом, чем сложнее регулируется mTOR и чем больше участников в этом сигнальном пути (а у человека развернутая карта mTOR включает 777 генов), тем легче система соскальзывает в хаос (Mol. Psychiatry. 2018. 23:107–114).

mTOR контролирует ряд процессов в мозгу, имеющих отношение к аутизму, так mTOR: 1) влияет на пролиферацию нейрональных стволовых клеток и именно этим может объясняться увеличенный размер мозга и количество нейронов, обнаруживаемые некоторыми исследователя у некоторых аутистов (!вот как-то так!); 2) влияет на миграцию нейронов, что приводит к нарушению формирования корковых структур, более часто встречающихся у аутистов; 3) влияет на формирование, рост и направление аксонов; 4) влияет на рост дендритов и развитие дендритных шипиков; 5) влияет на синаптическую пластичность и миелинизацию нервных волокон; 6) влияет на аутофагию, а так как митохондрии являются одним из важнейших субстратов для аутофагии, нарушения клеточного метаболизма митохондрий всегда сопровождают гиперактивацию mTOR.

https://www.facebook.com/photo.php?fbid=1091500041008082&set=gm.294174078089316&type=3&theater&ifg=1