МИКРОБИОЦЕНОЗ И АУТИЧЕСКОЕ РАССТРОЙСТВО У ДЕТЕЙ. ВЗАИМОСВЯЗЬ, МЕХАНИЗМЫ, РЕКОМЕНДАЦИИ.

В связи с возрастающей проблемой аутических расстройств (ASD) у детей в высокоразвитых странах и неясностью чёткого представления патогенетических механизмов синдрома раннего детского аутизма, был написан данный теоретико-практический обзор, в котором основное внимание уделяется микробному сообществу и нарушениям желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ассоциированных с ASD.


Во многих исследованиях [48, 47, 8, 38, 40, 9, 30, 22] показана сильная ассоциация желудочно-кишечных расстройств с аутическими симптомами, а так же опосредованная связь между центральной нервной системой и кишечником. Эффективность пероральных, неабсорбируемых антибиотиков при временном сокращении симптомов аутизма [59] предполагает, наличие причинно-следственной связи. Нарушения в системе ЖКТ могут значительно влиять на аутистические симптомы. Одним из первых патологических механизмов влияния на ЖКТ является дисбиоз кишечника [6]. 


Дисбиоз микробного сообщества способствует развитию системного воспаления, вследствие гиперактивации ответных реакций Т-хелперов: Th1 и Th17 [33], влияющих на активность периферических иммунных клеток в ЦНС [7] и целостность мозгового барьер [66], который, как известно, изменяется при аутических расстройствах [53]. Увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes было обнаружено в кишечной микробиоте пациентов с ASD[16]. В исследовании Adams J. B., et al. [1] методом культурального бактериологического посева у детей с аутизмом были идентифицированы более низкие уровни бактериальных видов Bifidobacterium (-44%), Enterococcus (-16%), Klebsiella oxytoca (-89%), Citrobacter braakii (-100%) и более высокие уровни видов Lactobacillus (+100%), Bacillus (+438%), Salmonella (+100%), одинаковые (недостоверно значимые различия) уровни некоторых других бактерий: Е. coli, Citrobacter youngae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, а так же грибов вида Candida albicans. В исследованиях [20, 63, 54, 16, 67], проведенных различными методами, обнаружено увеличение условно-патогенных и патогенных видов Clostridium spp., увеличение Клостридиальных кластерных групп (Clostridium cluster) I, XI, XVIII в микробном сообществе детей с аутическим расстройством, по сравнению со здоровыми детьми. В других исследованиях [34, 30, 71] показано уменьшение количества гликолитических бактерий родов Prevotella и Coprococcus у детей, страдающих аутическим расстройством, по сравнению с детьми без ASD. В более свежем исследовании Strati F., et al. 2017 [67] методом 16S рРНК фекалий (количество генов OTU) обнаружено увеличение относительной численности различных бактериальных таксонов у детей с ASD: Collinsella, Corynebacterium, Dorea и Lactobacillus, Shigella, Clostridium cluster XVIII и значительное снижение таксонов: Alistipes , Bilophila, Dialister, Parabacteroides и Veillonella, по сравнению с детьми без нейропсихологических расстройств. Связь ASD с избыточным бактериальным ростом и избыточным ростом грибов рода Candida, подтверждена многими независимыми исследованиями [16, 4, 31, 37]. 


При нарушениях микробиоценоза, так же нарушен гомеостаз микробных метаболитов у лиц с аутическим расстройством. Дети с аутизмом имели гораздо более низкие уровни короткоцепочных жирных кислот (SCFA) в фекалиях, в том числе более низкие уровни ацетата, пропионата и валериата, по сравнению со здоровыми детьми [1]. Увеличение уровней IgA в образцах стула, свидетельствует о наличии воспалительных процессов и иммунных нарушений у детей с ASD по сравнению с здоровыми детьми [72]. Было показано прямое взаимодействие между кишечной микробиотой и нейронами кишечника [5, 10], роль кишечника в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA) [68], а также продуцирование многих химических веществ, важных для функционирования мозга (например серотонин, дофамин, кинуренин, ГАМК, SCFA, p-крезол) [15, 57]. В образцах мочи у детей с ASD обнаружено значительное снижение аминокислот: глицин, серин, треонин, аланин, гистидин, глутамин, таурин, а так же повышенный окислительный стресс и изменение бактериальных метаболтитов, по сравнению со здоровыми детьми [50]. В другом исследовании [18] отмечается увеличение уровня эндотоксина и маркеров воспаления (IL-1beta, IL-6 и IL-10) в сыворотке крови у пациентов с ASD. Повышенная циркуляция микробных метаболитов при ASD имеет важное значение из-за двусторонней опосредованной связи между центральной нервной системой и ЖКТ [3, 12]. Повышенная проницаемость кишечника через нейроиммунную, нейроэндокринную и вегетативную нервную систему влияет на функцию мозга, что потенциально способствует патогенезу ASD [14, 62]. При аутическом расстройстве нарушены как кишечный барьер, так и мозговой барьер, с пониженным уровнем компонентов плотных контактов (белки клаудины и окклюдины) [21]. Интересно отметить, что плотные контакты могут быть мишенью и для бактериальных токсинов, например, Clostridium perfringens - возбудитель газовой гангрены продуцирует энтеротоксин, действующий на внеклеточные домены клаудинов и окклюдинов, и вызывает повреждение эпителия [64]. Таким образом, предполагается, что микробные метаболиты и токсины, обнаруженные в системном кровообращении при ASD, могут играть определенную роль в воздействии на мозг и развитию нейропатологии. 


Пребиотики, например, фруктоолигосахариды (фруктаны) - инулин, встречающиеся в большом количестве в цикории, чесноке, луке, артишоках, спарже, галактоолигосахариды, присутствующие в молочных продуктах имеют пребиотический, бифидогенный эффект, избирательно способствуют росту и метаболизму полезных бактерий в толстой кишке, таких как бифидобактерии и лактобациллы, что способствует ингибированию роста, некоторых условно-патогенных и патогенных бактерий родов: Clostridium, Fusobacteria, Pseudomonas и других [49]. Галактоолигосахариды, в сочетании с диетой исключения, способствовали изменению микробного сообщества в кишечнике у детей с аутизмом: значительное увеличение семейства Lachnospiraceae, родов Bifidobacterium spp., Ruminococcus spp., уменьшение родов Lactococcus spp., Dehalobacterium spp., видов Eggerthella lenta, Bacteroides fragilis, Akkermansia muciphila, Streptococcus anginosus; наблюдалось улучшение поведения при аутическом расстройстве, а так же изменение профиля аминокислот, измеренных в фекалиях и моче [25]. В исследовании был обнаружен существенный недостаток витамина D у детей с аутизмом, возможно связанный с диетой исключения [25]. Т.к. Витамин D считается активным нейростероидом, оказывающим положительное влияние на развитие мозга, его дефицит является потенциальным фактором риска для ASD [39, 11]. Перед тем как применять добавки витамина D необходимо восстановить кишечную проницаемость и устранить мальабсорбцию тонкой кишки, т.к. чаще всего дефицит витамина D бывает связан не с ограниченным его получением из пищи или из биодобавок, а с нарушенной всасываемостью кишечника [46].


Пробиотическая диетическая добавка нормализовала соотношение Bacteroidetes/Firmicutes, количества Desulfovibrio spp. и Bifidobacterium spp. в фекалиях детей страдающих аутизмом [69]. В некоторых исследованиях было продемонстрировано улучшение основных симптомов аутизма у детей, после длительного использования пробиотиков [26], дети с АСД, получившие пробиотики, значительно улучшали поведенческие симптомы [61], так же была показана эффективность пробиотиков в снижении колонизации Candida в кишечнике у детей с ASD [32]. Очень интересное исследование трансплантации фекальной микробиоты у 18 детей с ASD продемонстрировало 80% улучшение симптомов ASD, важно отметить, что эффект продолжался после прекращения 8-недельного исследования [36]. Лечение противогрибковыми препаратами также продемонстрировало некоторую эффективность в уменьшении симптомов ASD [70]. 


Несомненно, что кетогенная диета (KD) улучшает функции и поведение детей с аутическим расстройством, возможно за счет уменьшения воспаления, модуляции кишечной микробиоты или других факторов [28, 52, 65]. Несмотря на то, что KD способствует улучшению кишечного микробиоценоза у мышей [43], на людях [27] и на свиньях[45] эти результаты не подтвердились, т.е. наоборот показали ухудшение микробного сообщества, которое характеризовалось уменьшением представителей нормобиоты, и увеличением многих условно-патогенных и патогенных бактерий. Аутическое расстройство часто взаимосвязано с нарушениями функций ЖКТ и соответственно кишечной микробиоты, а именно увеличением микробной популяции в тонкой кишке, известного как синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) [3]. Кетогенная диета путем модуляции кишечного микробиоценоза, митохондриальной дисфункции (МD), дефектов электрон-транспортной цепи (ETC) и других факторов благоприятно влияет на симптомы ASD [17, 52, 19, 35]. В исследовании Кристофера Ньюэлла [52] путем модификации кишечной микробиоты показано влияние кетогенной диеты на мышей с аутическим расстройством. Результаты анализа микробиоты как слепой кишки, так и фекалий (толстой кишки) показали значительное снижение общего содержания бактерий при использовании кетогенной диеты (KD) в контрольной группе мышей и в группе мышей с аутическим расстройством. Интересно отметить, что KD уменьшала общее количество микроорганизмов у мышей в среднем на 78% в слепой кишке и на 28% в фекалиях. Это объясняется, тем что основная часть микробиоты кишечника использует для ферментации углеводы, а также пищевые волокна, не перевариваемые собственными ферментами человека, которые существенно уменьшаются при использовании кеторациона [41], т.е. кетогенная диета обладает слабовыраженным антимикробным эффектом. Важно отметить, что деградация муцинового слоя слизистой оболочки кишечника, приводящая к повышенной кишечной проницаемости, которая наблюдается при ASD, связана с увеличением Akkermansia muciniphila [23, 13]. В данном исследовании показано уменьшение бактерии A. muciniphila и соответственно улучшение симптомов ASD у мышей. В подтверждении опосредованной взаимосвязи между ЖКТ и ЦНС, приводится исследование влияния антибиотика на детей с аутическим расстройством: кратковременное введение ванкомицина - орального антибиотика широкого спектра действия улучшает поведенческие симптомы у детей с ASD [59]. Поскольку ванкомицин неспособен абсорбироваться и не взаимодействует с центральной нервной системой, предполагается, что результаты улучшения поведения детей с ASD связаны с воздействием ванкомицина на микробиоту кишечника [51]. В связи с увеличением при СИБР таких родов м.о. как Clostridium, Fusobacteria, а также микроскопических грибов и грибов рода Сandida, рекомендуется совместная терапия антибиотиками и противогрибковыми препаратами (антимикотиками). Грибы рода Сandida чувствительны к производным имидазола (миконазол, клотримазол). В качестве неабсорбируемого антибиотика, хорошо показал свою активность рифаксимин, который помимо уменьшения избыточного бактериального роста [56], восстанавливает кишечную проницаемость [42]. 


Многие из Клостридий продуцируют энтеротоксины и нейротоксины, образуют потенциально токсичные метаболиты, такие как фенолы, п-крезол, производные индола, ацетон, изопропанол [24, 73]. Клостридии восприимчивы к тетрациклинам, сульфонамидам, карбапенемам (имипенем), метронидазолу , ванкомицину и хлорамфениколу [55, 58]. Важно не допускать увеличение популяции Клостридий.


Заключение

Для того что бы справиться с аутическим расстройством и свести его симптоматику к минимуму необходимо учитывать множество факторов каждого ребенка отдельно, таких как основной метаболизм макроорганизма, микробиоценоз, микробный метаболический профиль, нарушения в системе ЖКТ и другие имеющиеся хронические заболевания. При обнаружении неблагоприятных симптомов ЖКТ, необходимо провести диагностику микробиоценоза, исследование СИБР и повышенной кишечной проницаемости с помощью тестов на D-лактат и L-лактат. Наиболее практичным способом диагностики является введение углеводной муки и оценка D-лактата в моче и L-лактата в крови в течение следующих 3 ч вместе с последующей идентификацией газов (водорода и метана) в образцах выдыхаемого воздуха. При обнаружении СИБР и повышенной кишечной проницаемости рекомендуется использовать первичную антибиотикотерапию не абсорбируемыми антибиотиками, такими как, например, рифаксимин, который снижает как избыточный бактериальный рост, так и способствует уменьшению повышенной кишечной проницаемости. Т.к. при СИБР наблюдается избыточный рост Клостридий и грибов, необходимо использовать антибиотики и антимикотики, к которым наиболее чувствительны Клостридии и грибы рода Сandida. Затем необходимо использовать комбинированную терапию: хорошо зарекомендовавшую себя при аутическом расстройстве кетогенную диету, пребиотические добавки, метабиотики, симбиотики, пробиотические препараты. Желательно использовать пробиотики и симбиотики разнообразного видового состава с максимальным терапевтическим эффектом, т.е. содерджащие не менее 1010 - 1012 КОЕ/см3 (КОЕ/г) бактерий.

Литература


Comments