НЕВРОПАТОЛОГИЯ АУТИЗМА: ОБЗОР СОВРЕМЕННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Доктор медицины Мануэль Ф. Касанова, Доктор философии Меган Мотт, Доктор философии Тато М. Сохадзе (США) 


Магнитно-резонансная томография (Sack et al., 1998) и посмертные невропатологические исследования показывают, что РАС характеризуются динамическими структурными и функциональными аномалиями, зависящими от возраста. Гетерохронность развития, при которой различные части мозга растут с разной скоростью, является определяющей анатомической особенностью, связанной с расстройством (Carper & Courchesne, 2005; Carper et al., 2002; Courchesne et al., 2001; Sparks et al., 2002). Топографические изменения, вызванные гетерохронностью развития, с большой вероятностью приводят к изменениям цитоархитектоники, которые позволяют отличать конкретные неврологические расстройства при аутизме. Дальнейшее отклонение от нормальной траектории развития мозга в будущем может быть использовано в качестве средства диагностики специфических подвидов (Courchesne et al., 2003). Нарушения локальной и глобальной связности характеризуются чрезмерным развитием сетей локальной связности в ущерб дальней (Casanova et al., 2006; Courchesne & Pierce, 2005). Ниже перечислены аномалии развития, типичные для РАС. Они являются источниками структурных и функциональных изменений, образующих клинический фенотип.  У детей с РАС обычно наблюдается макроцефалия и макроэнцефалия – две особенности, которые проявляются до и во время постановки клинического диагноза. Несмотря на противоречивость данных, по меньшей мере, одно долгосрочное исследование показало, что при рождении окружность головы у детей с РАС значительно меньше, чем у нейротипичных детей (Courchesne et al., 2003), однако к 6-14 месяцам она становится значительно больше (Courchesne et al., 2003). Показатели окружности головы позволили предположить точный размер мозга, и МРТ-исследования, показали, что объем головного мозга у аутичных детей больше, чем у детей из контрольной группы (Bartholomeusz et al., 2002; Piven et al., 1996). Объем мозга у аутичных детей чаще всего увеличивается между 2 и 4,5 годами, при этом мозжечковое и мозговое белое вещество (БВ) являются главной причиной роста (Courchesne et al., 2001). Эта макроэнцефалия, по-видимому, склонна к проявлению в определенных областях, однако результаты волюметрических исследований противоречивы. Например, одно из исследований показало, что увеличение объема БВ происходит в большей степени в лобных долях и в меньшей степени в затылочных. Однако другие исследования показывают, что увеличение объема более свойственно затылочным и теменным долям (Filipek, 1996; Piven et al., 1996). Чрезмерный рост мозга может также иметь отношение к генетическим полиморфизмам ключевых нейротрансмиттеров (Wassink et al., 2007; Davis et al., 2008; Razanahan et al., 2009). Ускорение роста мозга предшествует и связано с появлением клинических симптомов, и специфическая картина роста отражает тяжесть РАС (Courchesne et al., 2003; Dawson et al., 2007; Dementieva et al., 2005).  

Траектории роста мозга у детей с РАС замедляются после первого года жизни, выравниваются в юности и сопоставимы с нормальными показателями в зрелом возрасте (Redclay & Courchesne, 2005). Функциональные последствия аномального развития мозга, наблюдаемые при аутизме, объясняют многие особенности поведения, свойственные данному расстройству (Cohen, 2007). Хотя размеры мозга аутичных пациентов в зрелом возрасте вполне сопоставимы с показателями контрольной группы, внутренняя патология остается и показывает, что функциональная связность в различных областях ослаблена. 

МРТ-исследования позволяют обнаружить множество отличительных нейроанатомических особенностей, обусловленных аутизмом, например, значительное увеличение объема БВ. Обычно БВ занимает менее трети всего объема головного мозга, однако у аутичных пациентов его содержание на 65% выше, чем у представителей контрольной группы (Herbert et al., 2003). При равном общем объеме головного мозга аутичные пациенты демонстрируют более высокий объем БВ, чем представители контрольной группы того же возраста. Это позволяет предположить, что увеличение объема БВ скорее особенность, связанная с аутизмом, нежели проявление макроцефалии (Bigler et al., 2010; Herbert et al., 2003). При разделении БВ головного мозга на внешнюю зону, состоящую из межполушарных кортико-кортикальных соединений, и внутреннюю зону, где находятся соединительные и сагиттальные отделения, наблюдалось увеличение внешнего БВ во всех долях головного мозга с преобладанием в лобных долях, в то время как увеличение внутреннего БВ при аутизме не наблюдалось (Herbert et al., 2004). Также, по сравнению с представителями контрольной группы, при аутизме наблюдалось снижение объема БВ в различных областях мозолистого тела (Hardan et al., 2000; Hardan et al., 2009; Piven et al., 1997). 

Как и в случае с данными по общему увеличению мозга, концентрация БВ у пожилых аутичных пациентов ненамного превышает показатели контрольной группы (Chung et al., 2004; Waiter et al., 2005). Чрезмерный рост определенных областей БВ является частью патологического процесса, который нарушает развитие нормальной структуры и работы мозга при аутизме, хотя молекулярные механизмы, лежащие в основе этих процессов,на данный момент непонятны. Волюметрические анализы показывают, что аномалии во множественных кортикальных и субкортикальных структурах связаны с аутизмом. Лимбическая система, которая отвечает за эмоции, память и мотивацию, неизменно подвергается этому воздействию. Результаты нескольких исследований говорят о снижении размеров миндалевидного тела и гиппокампа у аутичных пациентов, а также о снижении эффективности при выполнении нейропсихологических задач, связанных с этими областями (Aylward et al., 1999; Herbert et al., 2003; Loveland et al., 2008; Saitoh et al., 2001). Однако другие исследования показывают, что объем гиппокампа детей с аутизмом больше по сравнению с контрольной группой, а миндалевидное тело увеличено только у маленьких детей с аутизмом (Schumann et al., 2004). Хотя эти части лимбической системы могут быть больше у детей с аутизмом, у взрослых они меньше по сравнению с представителями контрольной группы (Aylward et al., 1999). Также наблюдаются аномалии зрительного нерва, которые включают в себя увеличение плотности упаковки клеток, уменьшение их размера, и общее снижение объема зрительного нерва у пациентов с аутизмом (Hardan et al., 2006; Schultz et al., 1999; Tsatsanis et al., 2003). Увеличение объема затылочно-височной доли и полушария мозжечка связано с аутизмом (Brambilla et al., 2003). Чрезмерный рост лобной и височной долей, а также миндалевидного тела совпадает с аномальным увеличением скорости роста мозга, которое происходит между 2 и 4 годами у детей с аутизмом. Хотя истончение коры головного мозга обычно происходит с возрастом, этот процесс протекает быстрее у пациентов с аутизмом. 

Согласно результатам воксельной МРТ, содержание серого вещества снижено в определенных областях, а общий объем спинномозговой жидкости значительно увеличен у пациентов с аутизмом по сравнению с контрольной группой . Другие исследования говорят об увеличении объема серого вещества в определенных областях при аутизме (Rojas et al., 2006). Хотя некоторые МРТ-исследования привели к противоречивым результатам, они позволили обнаружить несбалансированный рост мозга в раннем детстве при аутизме, при котором траектории роста нетипичны и дифференцированы по областям. Первые попытки изучить невропатологические изменения при аутизме были предприняты в 80-е годы прошлого века многими группами. В результате с аутизмом было связано пять невропатологических особенностей: увеличенный вес мозга и объем БВ в детстве, уменьшенный размер нейронов и увеличенная плотность упаковки клеток в переднемозговой лимбической системе, снижение количества клеток Пуркинье в головном мозге, возрастные изменения в размерах клеток и количестве ядер диагональной извилины, мозжечка и нижней оливы, а также пороки развития коры и ствола головного мозга. 

Посмертные исследования аутизма чаще всего показывают значительное уменьшение количества клеток Пуркинье в мозжечке по сравнению с показателями контрольной группы. Размер клеток Пуркинье при аутизме также меньше по сравнению с показателями контрольной группы того же пола и возраста. Аномалии размера и количества нейронов в кровельных, шаровидных и пробковидных ядрах также присутствуют и, по-видимому, изменяются с возрастом . Далее следует краткое изложение перечня невропатологических особенностей аутизма, наблюдавшихся различными группами. 

Кортикальные и субкортикальные морфологические аномалии, связанные с аутизмом, чаще всего касаются лимбической системы. 

Гистологические исследования показали, что у пациентов с аутизмом наблюдаются меньший размер клеток гиппокампа и упрощенное ветвление дендритов по сравнению с представителями контрольной группы того же возраста (Raymond et al., 1996). 

Данные относительно размера и плотности упаковки нейронов в миндалевидном теле при аутизме противоречивы. В то время как некоторые исследования показывают снижение размера нейронов и увеличение их плотности упаковки, другие не обнаруживают значительной разницы в размере клеток, однако показывают значительное снижение количество нейронов в миндалевидном теле у аутичных пациентов . Согласно данным, плотность упаковки клеток в гипоталамусе и сосцевидном теле увеличена .  Меньший размер нейронов был обнаружен в базальных ганглиях и мозжечке у аутичных детей от 4 до 7 лет, особенно в клетках Пуркинье, зубчатых ядрах, миндалевидном теле, прилежащем ядре, хвостатом ядре и скорлупе. По мере взросления размер приходит в норму. Также было замечено общее уменьшение плотности аксонов и дендритов в аутичном мозгу . Эти исследования указывают на задержку роста нейронов, что подтверждается кортикальной дисплазией, которая зависит от структуры мозга, случается при аутизме и претерпевает изменения в течение жизни. Невропатологические исследования аутизма позволили обнаружить несколько морфологических аномалий ствола головного мозга и мозжечка. Наблюдается изобилие нейронов в ядрах нижней оливы, однако их размер изменяется с возрастом. Таким образом, у детей младше 12 лет они больше, а у взрослых старше 21 года – меньше, чем у представителей контрольной группы того же возраста . Области варолиева моста, продолговатого мозга, а также средне-сагиттальная область меньше у аутичных пациентов, кроме того варолиев мост по-видимому развивается быстрее при аутизме, чем у представителей контрольной группы . Как уже было упомянуто ранее, мозжечок чаще всего является местом аномалий при аутизме. Изменения в плотности и числе клеток Пуркинье более заметны в отдельных областях . Заметна гиперплазия и гипоплазия в области червя мозжечка . Эти исследования указывают на наличие атрофии коры латеральных частей полушарий мозжечка и недостаток клеток Пуркинье в некоторых областях. Возможно, что некоторые из этих изменений являются результатом агональных и преагональных изменений. 

Последние результаты исследований мозга, полученные в ходе программы «Autism Tissue» (ATP) (n=35) , показали, что приблизительно треть из пациентов (n=11) умерли от утопления (двоим была проведена сердечно-легочная реанимация, и они оставались в живых в течение неопределенного времени). Оставшиеся двадцать три умерли по различным причинам, среди которых: гипоксия, припадки, нарушение кровообращения, заражение крови, аноксическая энцефалопатия и т.д. Скорее всего, гипоксия или гипоксия вместе с реперфузией могли стать причиной потери уязвимых видов клеток (например, клеток Пуркинье) или нейровоспалительных изменений. В сущности, некоторые из случаев воспаления нервов (например, предоминантный глиоз белого вещества) у аутичных пациентов схожи с данными тех, кто умер после удушения или утопления. Поэтому эти изменения могут отражать скорее причину смерти пациентов, нежели саму патологию аутизма. Неокортикальные мини-колонки, базовые архитектонические и функциональные единицы человеческого мозга, в которые группируются нейроны в коре головного мозга, имеют меньший размер, более многочисленны и менее компактны у аутичных пациентов, чем у представителей контрольной группы .  

Хотя эта патология наблюдалась билатерально в 3, 4, 9, 17, 21 и 22 полях Бродмана, самые узкие мини-колонки были обнаружены в дорсолатеральной префронтальной коре мозга аутичных пациентов. 

Снижение размеров неокортикальных нейронов и их ядер скорее всего является показателем снижения или нарушения функциональной связности между отдаленными областями коры с тенденцией к локальной, нежели глобальной обработке информации. Снижение размеров мозолистого тела и извилин подтверждает наличие ограниченной кортикальной сети соединений, отдающей предпочтение кортико-кортикальным волокнам ближнего действия, нежели комиссуральным волокнам дальнего действия . 

Пороки развития коры головного мозга наблюдались при расстройствах, вызванных аномалиями пролиферации клеток, апоптозе, 

миграции клеток, кортикальной организации и аксональном наведении. Таким образом, аномалии мини-колонок, обнаруженные у аутичных пациентов, позволяют предположить, что причина исходной патологии, по-видимому, кроется в течение эмбрионального или раннего послеродового развития. 

Исследования клинико-патологических корреляций при аутизме позволили обнаружить связь между несколькими областями функционального дефицита и первичными патологиями нервной системы. Одна из основных особенностей симптоматологии РАС включает в себя ограниченные речевые возможности, относящиеся к пониманию семантики и социальной прагматики . Исследования областей неокортекса, отвечающих за речь, показали снижение плотности нейронов в области Вернике (ПБ 22) и угловой извилине (ПБ 39), а также увеличение плотности глиальных клеток в этих областях и в области Брока (ПБ 44) у аутичных пациентов по сравнению с представителями контрольной группы. Исследователи предполагают, что структурные изменения в областях коры головного мозга, отвечающих за речь, ответственны за возникновение у аутичных пациентов коммуникативных расстройств. Еще одна важная особенность пациентов с РАС — нарушения социального взаимодействия, зрительного контакта и мимики. Было установлено, что у аутичных пациентов наблюдаются проблемы с распознаванием лиц, восприятием и узнаванием. Исследования с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показали у аутичных пациентов пониженную активность веретенообразной извилины, которая отвечает за распознавание черт человеческого лица . Считается, что это снижение активности связано с неспособностью аутичных пациентов установить прямой зрительный контакт.Нейропатологические исследования обнаружили снижение числа и объема нейронов в веретенообразной извилине и позволили предположить, что недоразвитость соединений между первичной зрительной корой (ПБ 17) и веретенообразной извилиной является причиной неправильного распознавания черт лица при аутизме (van Kooten et al., 2008). Нарушения общей и тонкой моторики также очень часто наблюдаются у пациентов с аутизмом . Предполагается, что нарушения сенсорно-двигательного аппарата могут быть связаны с патологическими изменениями в базальных ганглиях и мозжечке. Было замечено положительное соотношение между объемом хвостатого ядра и частотой подобных симптомов при аутизме. Результаты исследования мозжечка, включающие снижение количества ГАМК-ергических клеток Пуркинье и усиление прямого торможения посредством корзинчатых нейронов, говорят об изменении торможения клеток мозжечка, что может оказывать прямое воздействие на мозжечковые и кортикальные отправления и привести к изменениям в моторике и восприятии . Определенный диапазон когнитивных расстройств при аутизме показывает, что невербальный IQ пациентов обычно выше вербального, а также что уровень восприятия на интеллектуальных тестах обычно низок. 

Эти когнитивные расстройства скорее всего связаны с нарушениями в системе памяти и лимбической системе. Было замечено снижение размеров гиппокампальной формации и миндалевидного тела при аутизме, а также упрощение дендритного ветвления в гиппокампе. У аутичных пациентов также замечены уменьшение объема передней части поясной извилины и снижение активности мозга при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) .  Хвостатое ядро отвечает за обучение, кратковременную и долговременную память, планирование и решение задач, поэтому наблюдение изменений хвостатого ядра у аутичных детей может помочь объяснить когнитивные расстройства, свойственные аутизму. Нейроанатомические и нейропатологические исследования позволили обнаружить нетипичную картину развития при РАС. Мозг аутичных пациентов обычно больше на момент возникновения клинических симптомов, чем у представителей контрольной группы. Причина — непропорциональное увеличение объема белого вещества в некоторых областях. Гетерохронность развития является одной из определяющих особенностей РАС, однако расхождения в результатах делают невозможным их перекрестное сравнение. Эти расхождения затрагивают множество факторов, среди них наиболее заметны противоречащие диагнозы пациентов и критерии исключения. Статистическая проблема заключается в сборе данных, ввиду малого объема выборки. Результаты также искажаются такими факторами, как сопутствующие заболевания, IQ, время после смерти, причина смерти и история болезни. Однако несмотря на противоречивые данные ясно, что характерные неврологические расстройства связаны с основными симптомами РАС. Визуальный анализ может быть использован для определения людей с аутичными расстройствами, синдромом Аспергера или первазивным нарушением развития и поэтому может получить широкое применение в диагностике. Типичные нарушения обработки, связанные с ограниченностью сети нейронов, лежат в основе наблюдаемых и определяющих типов поведения при РАС и позволяют предположить, что аутизм — это расстройство, связанное с нейронной обработкой информации. То, как конкретно эти нейробиологические расстройства влияют на поведенческий фенотип, всё еще изучается. Обобщив все данные, можно предположить, что хотя аномалии, наблюдаемые в мозгу аутичных пациентов, представляют собой длительную нейропатологию, которая продолжает изменяться до самой зрелости, этот процесс может иметь предродовое происхождение.

Сибирский вестник специального образования  2(6) 2012
Comments