Нейрофизиолог Татьяна Строганова – о новейших открытиях в области аутизма

Мы поговорили с российским нейрофизиологом, доктором биологических наук, профессором кафедры возрастной психофизиологии факультета клинической и специальной психологии Московского городского психолого-педагогического университета, руководителем Центра нейрокогнитивных исследований (МЭГ-центра) МГППУ и заведующим Лаборатории исследований аутизма Татьяной Александровной Строгановой. Сегодня – первая часть этого разговора.

Что такое «инструментальные исследования мозга»

Вы работаете в МЭГ-центре. Чем он занимается?
МЭГ – это магнитный энцефалограф. Как он работает? Ваш мозг генерирует слабейшие электромагнитные поля, которые мы можем зарегистрировать. Для этого нужна особая камера, где на вас не действует магнитное поле Земли. Внутри МЭГ-томографа запаян шлем с 306 сенсорами, погруженными в жидкий гелий – это единственная субстанция, которую можно охладить до температуры близкой к абсолютному нулю, минус 273 по Цельсию. Человек помещает голову в томограф, и сенсоры регистрируют слабейшее возмущение, которое порождает его мозг каждую миллисекунду. Как вы думаете, сколько времени вам требуется, чтобы осознать, что стул – это стул? 300 миллисекунд! Для мозга – это огромное время, за которое он совершает множество операций по обработке новой информации. При этом разных людей при разных патологиях какие-то стадии обработки могут быть нарушены.
Кому-то требуется больше времени, чтобы осознать, что стул – это стул?
Нет, дело не в этом. Допустим, какой-то психический процесс на определенной стадии у вас проходит иначе, чем ему положено. Вы имеете особенности слухового, зрительного восприятия, внимания, но не подозреваете об этом, ведь они для вас естественны. Так вот, если эти особенности исследовать только в ходе наблюдения за поведением, а не инструментально, то можно очень сильно ошибиться, так как изменения в поведении – это конечный результат взаимодействия разных мозговых операций. А если основываться только на поведенческих симптомах, то таракан будет слышать ножками.
Что это значит?
Это классическая логическая ошибка. Как слышит таракан? Вот я у него оторву ножку, потом постучу по столу, а таракан не убегает. Значит, он слышит ножками. Поэтому поведенческие исследования могут нам сказать, что у этого человека нарушена какая-то определенная функция, но не могут сказать, за счет каких операций.
А вы изучаете физиологические процессы в мозге, которые влияют на нарушения поведения?
Мы можем нагрузить мозг человека задачей, которая требует включения интересующих нас процессов, и исследовать, как он справляется. Стараемся выяснить, какие операции по обработке информации мозг выполняет либо неверно, либо чересчур верно. Потому что мозг часто вас дурит – например, показывает фигуру, которая объективно отсутствует. Такой обман называют иллюзорным восприятием. Фантомы, создаваемые мозгом, – один из ключей к пониманию его работы.
Вас интересуют в основном нарушения при аутизме?
Не только. В Центре исследуют мозговые основы психических функций и их нарушения при разных заболеваниях, а еще ведут прикладные исследования. Например, вместе с НИУ ВШЭ и Центром Нейрореабилитации мы пытаемся разработать новый метод восстановления речи у пациентов после инсульта. Мы также осуществляем предоперационную навигацию у пациентов с фармако-резистентной эпилепсией, то есть определяем расположение участка мозга, запускающего эпилептические приступы.

Поведенческие науки помогают жить с аутизмом, а биология изучает, как с ним бороться

Мне показалось, что вы скептически относитесь к тем, кто занимается психологией и педагогикой у детей с РАС?
Я отношусь скептически к нарушению баланса между «сегодня и завтра». Давайте помогать детям с РАС с помощью поведенческих методик. При отсутствии эффективных способов лечения сегодня – это единственный способ повысить качество жизни детей и их семей, создать им социальный маршрут. Только не надо говорить, что, если у болезни нет лечения сейчас, то его не будет никогда. Даже в условиях лимитированного ресурса хорошая семья должна инвестировать в будущее. А будущее – это научные исследования аутизма. Но от них нельзя требовать немедленной отдачи. В 1948-ом году была сессия ВАСХНИЛ, и люди, которые занимались реальной генетикой, говорили: мы не можем накормить страну сейчас, дайте нам время. А Лысенко говорил: «А я могу сейчас». И ведь не врал, это был самообман. Он был убежден, что все делает правильно. Сейчас наступаем на те же грабли?
То есть упор на педагогические методики – это плохо?
Сейчас это неизбежно. Поведенческая терапия основана на принципе подкрепления желательного поведения, она может научить ребенка ходить на горшок, выработать у него другие полезные навыки. Это грандиозное достижение, потому что оно облегчает жизнь ребенка и родителей. Только вы скажите честно: я могу сделать не так много, но что могу – то могу.
Поведенческая терапия помогает детям учиться.
А вот с этим уже намного сложнее. Мы должны осознавать, что сейчас нет ни «волшебной таблетки», ни коррекционных подходов, которые способны помочь ребенку избавиться от основных симптомов аутизма.
Но вообще в стране довольно много лабораторий, занимающихся аутизмом. И есть даже специализированные издания.
Это стало модно и потенциально приносит деньги. Я рецензирую довольно много проектов, которые подаются в научные фонды по теме аутизма. И что я могу сказать? Плохо дело. Исследователей, которые профессионально занимаются в этой области наукой о мозге, очень мало. А специалисты по коррекции поведения почему-то считают, что нейробиология им не нужна. Между тем биологическая наука уже начинает приближаться к пониманию механизмов возникновения аутизма и находится на подъеме. На животных моделях научились с помощью новых лекарств обращать симптомы, также растет число клинических испытаний этих лекарств, у части детей наступают улучшения. В научном мире сейчас настроение невероятного оптимизма. Я вам потом покажу журнал Nature с периодизацией исследований по аутизму. Последние десять лет каждые два-три года происходит прорыв. Вот-вот начнут лечить, а не всем кровь пускать. Все будет хорошо. Но если наша страна будет вкладывать деньги только в то, чтобы облегчить жизнь людей сейчас, но не думать о будущем, это будет опасно для не только для науки, но и для общества в целом.

Аутизм – тяжелая болезнь. Называть это «альтернативной нормой» – нечестно

Вы только что назвали аутизм болезнью. Многие были бы не согласны.
Зачем вести эти бессмысленные лингвистические споры? Вот говорят: аутизм – это нарушение развития, а не болезнь, потому что он есть от рождения и не лечится. Но возьмем фенилкетонурию, когда из-за врожденного отсутствия в организме ребенка определенного фермента накапливаются токсичные вещества, которые плохо влияют на мозг и приводят к умственной отсталости. Это нарушение развития или болезнь? Вроде бы нарушение. Но потом люди выяснили, что диетой можно предотвратить накопление токсинов и избежать тяжелейшей задержки психического развития. Значит, когда мы узнаем, как лечить аутизм, он перестанет быть расстройством развития и станет болезнью? Теперь версия номер два: аутизм это и не болезнь, и не нарушение развития, а такое нейроразнообразие.
Вроде как норма, только другая.
У моего племянника – тяжелейшая форма аутизма. Он не говорил до пяти лет, да и сейчас почти не говорит. 75% детей, которым выставлен этот диагноз, страдает от задержки психического развития. Хорошо, пусть будет нейроразнообразие. Что, моему племяннику от этой политкорректности легче? Давайте людей с так называемым синдромом Аспергера, у которых симптомы аутизма не сопряжены с нарушениями умственного развития, запишем в нейроотличные, я согласна. А с остальными что делать? Им плохо, видно же! Они не такие, как все, а люди очень жестоки.
Вот потому и надо приучать общество к тому, что люди – разные. И ментальное развитие у них разное.
Я как-то беседовала с мальчиком 11 лет. У нас был длинный опросник, в том числе мы спрашивали, есть ли у респондента друзья. И он говорит: «А я могу сестру в друзья записать?». Я говорю: «Ну конечно! Сестра тоже может быть лучшим другом». А он: «У меня нет других друзей. Только моя сестра.» И видно, как дорога ему эта связь с миром людей. Насколько ему тяжело и одиноко. А у мальчика интеллект 80.
Так это разве не нейроразнообразие? IQ 80.
Вообще-то нормальный IQ – 100.
Ну немножко не хватило.
Это не немножко.
Хорошо, пусть будет задержка развития. Но то, что дети не хотят с ним общаться, – проблема общества, а не проблема мальчика.
Это все игра словами. Он никогда не преодолеет эту задержку развития, понимаете? Перед нами ребенок, который страдает оттого, что у него она есть. Я предлагаю искать средство, чтобы ему помочь. А вы предпочитаете говорить, что у него «другая норма».
Ну и какое средство может помочь при умственной отсталости?
Умственная отсталость – это ведь симптом. А причин множество. Например, к нам в центр приводят детей с некурабельной эпилепсией, многие из них умственно отсталые. В эмбриональном периоде у них нейроны встали не на свое место в небольшом участке коры. И за счет этого у ребенка по 20 судорожных приступов в день. Какое там психическое развитие? Но если найти этот участок – называется фокальная кортикальная дисплазия – и сделать операцию, то через полтора года он начнет ходить в детский сад. У нас были такие случаи.
Можно ли умственную отсталость померить с помощью тестов?
Конечно, они давно разработаны. У меня есть видеозапись, где я тестирую ребенка с аутизмом под кроватью. Так ему было комфортно. Я залезла туда – и мы делали тест на интеллект. Я к тому, что к тестам должен прилагаться человек, который знает данную клиническую группу и умеет с ней взаимодействовать. А если не умеет, то это он плохой коммуникатор, а не они. И тесты дадут ложную информацию.

Надо разбираться в причинах и в формах аутизма, а не записывать все их в «спектр»

Болезнь или не болезнь, но трудно искать лечение там, где мы не знаем причин. «Аутизмов» ведь много, не зря мы говорим о спектре.
Аутизм – это заболевания – вы уж простите! – нервной системы, которые до сих пор ставятся исключительно по сочетанию трех групп поведенческих симптомов: нарушения общения, нарушения социального взаимодействия и стереотипии поведения и интересов. А теперь представьте себе, что у меня совпали два симптома: повышенная температура и сыпь. Какую болезнь я могу таким образом диагностировать? Как ее лечить? Мы не знаем этиологии, не знаем патогенеза, вот и ставим симптоматический диагноз. А как только выясняется, что это конкретное нарушение в конкретном гене, тут же начинают говорить: ой-ой, это не совсем аутизм.
То есть, стоит узнать причину, как это перестает быть расстройством аутистического спектра?
Ну конечно. Аутистический спектр – это целый склад болезней со сходными проявлениями и неясным происхождением. Но мало-помалу его начинают разбирать. Синдромы Ангельмана, Ретта, Мартина-Белл,– их уже не относят к РАС. А все потому что нашли причины.
И что за причины?
Генетические, но всегда разные. Есть так называемый синдромальный аутизм, который вызван поломкой в определенном гене. А есть идиопатический, ну или «истинный» аутизм, когда мы наблюдаем нарушения в разных генах. Эти нарушения могут быть сами по себе незначительны, но их много, и они каким-то образом между собой взаимодействуют. Что-то вроде паззла, который нужно собрать. И ключ к нему нам дают разные формы синдромального аутизма.

Он возникает в результате генетических нарушений, внешних факторов, или «с нуля»

Какого рода поломки приводят к появлению аутизма?
Ну например, полиморфизм единичного нуклеотида. Или, скажем, изменение числа копий хромосомных сегментов. Вы хорошо помните школьный курс по биологии?
Очень смутно.
Давайте вспоминать. Итак, в клетках нашего организма много белков. Белок – это полимерная молекула, построенная из повторяющихся блоков, аминокислот. Их всего около 20, а белков тысячи, у каждого организма свои. Дело в том, что структура и функция белка определяются не только качественным составом аминокислот, но и их последовательностью. Она записана в виде генетического кода в нашей ДНК, которая тоже состоит из повторяющихся блоков – нуклеотидов. Нуклеотиды выстраиваются в цепочку триплетных звеньев – каждый триплет состоит из трех нуклеотидов и кодирует одну аминокислоту – и таким образом задается последовательность аминокислот в белке. Иначе говоря, последовательность нуклеотидов преобразуется в последовательность аминокислот, одна нитка бисера как бы превращается в другую. Но стоит одному кодону оказаться не на месте, как происходит мутация, которая может повлиять на структуру белка. Это и есть полиморфизм единичного нуклеотида.
А что значит «изменение числа копий»?
Избыточный повтор одного и того же участка ДНК. Например, до 50 повторов триплета ЦГГ в определенном участке Х-хромосомы – норма, а 200 и более – это уже синдром ломкой Х-хромосомы, один из случаев синдромального аутизма. Причем эти повторы могут быть значимы даже в некодирующей последовательности нуклеотидов. 90% нашей ДНК состоит из участков, которые не кодируют белок и вроде бы не нужны. Их так и называли «мусорными». Теперь вот открыли, что от состава триплетов даже в некодирующем участке цепи может зависеть, будет ген, кодирующий белок, функциональный или дисфункциональный. Так что, мусор оказался вовсе не мусором. Сейчас в биологии вообще творится что-то невероятное! Например, выяснилось, что часть случаев синдромального аутизма – это поломка в гене, регулирующем экспрессию других генов.
Боюсь, придется напомнить, что такое экспрессия гена.
Это момент, когда ДНК становится готова к тому, чтобы с нее считывалась информация. И именно здесь происходит сбой. То есть, сама структура кодирующего гена не нарушена, но неправильно работающий регуляторный ген мешает процессу считывания информации. Поломка в одном регуляторном гене может повлиять на экспрессию многих других генов. Поэтому сейчас полным ходом идут исследования генетических сетей – взаимосвязанных генов, нарушения в каждом из которых могут повлиять на синтез определенных белков.
Итак при синдромальном аутизме поломка происходит в регуляторном гене. А что происходит при идиопатическом, «чистом», аутизме?
Поломки менее значительны, но происходят сразу в нескольких генах, которые связаны между собой. Это очень усложняет работу исследователей: потому что все эти слегка измененные коды в ДНК могут вообще не вести ни к какой патологии. Допустим, у папы не очень хорошие гены, но числа нарушений было недостаточно, чтобы ощутимо повлиять на синтез белка. Потом к ним добавился мамин ген – и поехало. Это напоминает трещинки на стене. Первая, вторая, третья, вроде ничего. Но вот еще одна, за ней еще – и вдруг стена посыпалась. Такая комбинация генетических трещинок и есть причина идиопатического аутизма.
То, что приводит к аутизму, всегда наследуется от родителей?
Лет семь-восемь назад открыли мутации де-ново – когда родители вообще не при чем. У папы не было, у мамы не было, но при слиянии происходит какая-то новая поломка. Интересно, что если трещинка возникает «с нуля», то вероятность аутизма резко выше. А почему – неизвестно. Недаром в мире сейчас бросились изучать мутации де-ново.
А могут гены вообще не играть роли?
Аутизм может возникнуть под влиянием внешних факторов, подействовавших внутриутробно, – это могут быть определенные препараты, которые мама принимала во время беременности, скажем, высокие дозы вальпроата. Или болезни, которыми она болела, – например, краснуха. Это нейротропный вирус, который за счет чисто внешнего взаимодействия может повлиять на то, каким образом у эмбриона формируется мозг. Причем краснухой нельзя болеть не только во время беременности, но даже и за некоторое время до нее. Это все девочки должны знать.

Лекарства будут строго индивидуальны. То, что поможет одним, другим лишь навредит

Вы обещали показать статью с периодизаций основных исследований по аутизму (см. периодизацию в конце интервью).
Ну вот она, смотрите. 1943 год. Американский психиатр Лео Каннер впервые описывает аутизм. Проходит 34 года, и первые близнецовые исследования обнаруживают, что аутизм имеет генетическую основу. Еще четверть века – и начинают идентифицировать гены, ответственные за разные болезни, при которых у детей возникают симптомы аутизма: синдром ломкой Х- хромосомы, туберозный склероз, синдром Ретта, нейрофиброматоз. Оцените плотность событий, теперь ключевые открытия следуют одно за другим: 93-й, 94-й, 99-й, 2002, 2003-й, 2007-й, 2008-й, 2010-й. Начали разбираться в генетических и в молекулярных сетях, изучать, как взаимосвязаны их продукты между собой. Всего через 10 лет после того, как идентифицировали первый ген, ответственный за аутизм, у мышей научились обращать симптомы ломкой Х-хромосомы. А недавно удалось «починить» неврологические дефициты у животных моделей синдрома Ретта. Сейчас появились работы с мозговой тканью человека, пока in vitro. Мороз по коже и радость за человечество!
Неужели научились воздействовать на синдром Ретта?
Да, но смоделировав его в пробирке. Дело в том, что все клетки нашего организма различаются лишь с определенного момента. А на начальном этапе это все стволовые клетки, т.е. каждая может стать чем хочешь, нужно только подействовать на нее определенным образом. Но самое интересное, что клетки можно раздифференцировать. Например, можно взять немного клеток моей кожи вернуть их обратно в «стволовое состояние», а потом, подействовав на них определенным агентом, вырастить из них ткань моего же мозга. Воспроизведется если не структура, то тканевые взаимодействия. Это называется метод индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Просто фантастика! Например, испорченный ген MECP2 у разных пациентов с синдромом Ретта вредит по-разному, в зависимости от многих других, не связанных с данной поломкой генетических факторов. Как это отследить? И вот взяли собственные клетки пациента, преобразовали их в мозговую ткань, исследовали, как нарушена ее структура и активность, и выяснили, какие препараты могут это нормализовать. То есть, сделаны первые шаги к персонализированному лечению аутизма – это же какой прорыв! Так что пока одни будут спорить, болезнь это или не болезнь, другие уже научатся ее лечить. Моя оценка: 10-15 лет – и появятся первые лекарства, помогающие пациентам с аутизмом.

Периодизация основных научных открытий об аутизме (Nature of Neurosciences, Lessons Learned from Autism Spectrum Disorders, vol.19, №11, Nov.2016, p.1409, пер. Елизавета Морозова)


От аутизма может помочь не новое, а хорошо известное старое

Вы предполагаете, что лекарства появятся через 10-15 лет. Почему так нескоро? Ведь наука совершила огромный рывок в понимании этиологии и патогенеза аутизма, и кажется, что уже вот-вот…
Действительно, только-только начали разбираться с животными моделями аутизма, но общественный запрос так силен, что уже сейчас идут клинические пробы некоторых новых лекарств у пациентов с аутизмом. Но у людей, конечно, все может быть совсем иначе, эволюционная дистанция огромная, да и генетические изменения более разнообразные, чем те, что моделируют на животных. К сожалению, препараты, которые помогают животным, далеко не всегда действуют на людей даже при синдромальном аутизме, не говоря уже об идиопатическом.
И все же, что это могут быть за лекарства?
Они не входят в тот набор, которым традиционно пользовалась психиатрия, вроде рисперидона. Эти препараты основаны на новых знаниях о клеточных и молекулярных механизмах аутизма, полученных в результате исследований на животных. Например, буметанид. Это самый заурядный диуретик, к психотропным отношения не имеет.
Мочегонное – от аутизма?
Давайте по порядку. У нас в мозге есть два основных типа нейронов: тормозные и возбуждающие. Их работа находится в балансе. Как только баланс нарушается, возникает либо повышенное возбуждение (эпилепсия), либо избыточное торможение. Оно наступает, как только под воздействием тормозного нейромедиатора– гамма аминомасляной кислоты (ГАМК) – ионные каналы для хлора в клеточной мембране нейрона открываются и впускают хлор внутрь клетки. Внутриклеточный хлор увеличивает разность потенциалов между внутренней и внешней поверхностью мембраны и тем самым препятствует возбуждению клетки. Совершенно нормальный процесс, избыток хлора потом будет выведен из клетки. Теперь выясняется – и это крупнейшее открытие, которое совершил марсельский физиолог Бен-Ари, – что у новорожденных млекопитающих все иначе. Тормозный медиатор по-прежнему открывает хлорный канал, однако хлор, вместо того, чтобы поступать в клетку, из нее уходит и тем самым ее возбуждает. То есть, представляете парадокс? У маленького животного или у маленького человека во внутриутробном периоде и в первые недели жизни действие тормозного нейромедиатора оказывается возбуждающим, а потом все встает на свои места. Парадоксальный эффект ГАМК у новорожденных связывают с тем, что них работает иной ген хлорного транспортера, который не экспрессируется на последующих стадиях развития. И дальше выяснилось, что у некоторых детей с некурабельной эпилепсией из-за генетической ошибки в отдельных очажках мозга происходит то же самое: тормозный медиатор срабатывает как возбуждающий.
И так же при аутизме?
Бен-Ари предположил, что в некоторых случаях такое может быть. В 2017 году в журнале Nature выходит статья о результатах клинической пробы на 70 детях с аутизмом, которым давали буметанид – мочегонное, частично блокирующее хлорные каналы. По мысли Бен-Ари, буметанид уменьшит возбуждение у тех детей с аутизмом, у которых работает «неправильный» ген хлорного транспортера. И примерно у 15% в группе из общей выборки улучшение было гораздо существенней, чем в группе с плацебо. Значит, действительно, имеется пусть и небольшая часть детей с аутизмом, у которых можно вызывать улучшение диуретиком. Я была впечатлена!
Есть еще какие-то давно известные лекарства, которые можно было бы использовать при аутизме?
Пожалуйста, арбаклофен. В мозге работает механизм, который называется «контроль усиления». Если я буду действовать на зрительную систему каким-то стимулом, увеличивая его контраст или скорость, то сначала ответ клеток зрительной коры будет усиливаться. Достигнет максимума и начнет уменьшаться. Теперь известно, как работают тормозные клетки для того, чтобы ограничить внутреннее возбуждение нейронной сети при растущем внешнем возбуждающем притоке, где находится точка перегиба, после которой начинается уменьшение ответа. Мы в нашей лаборатории обнаружили, что у людей с эпилепсией и у части детей с аутизмом тормозный механизм, ограничивающий растущее возбуждение, работает со сбоями. С помощью наших методов этот плохо функционирующий механизм контроля усиления можно увидеть и померить. И если выяснится, что проблема именно в нем, то поможет арбаклофен, который усиливает торможение.

Аутизм – это болезнь синапсов

Какими исследованиями вы занимаетесь в данный момент? 
Ну среди прочего мы сейчас исследуем группу из 70 детей с идиопатическим аутизмом, где каждый седьмой ребенок, как оказалось, имеет с нарушение в числе копий гена SHANK3. Это интереснейший ген! Его белок относят к группе «каркасных белков». Он предоставляет собой строительные леса, которые обеспечивают необходимую последовательность реакций, приводящую к встраиванию в синаптическую мембрану NMDA-рецепторов. Сломанный SHANK3 нарушает деятельность этих рецепторов.
Тут придется рассказать подробнее про NMDA-рецепторы и синапсы.
У вас в мозгах происходят совершенно удивительные вещи. Нейрон имеет электро-возбудимую мембрану, по которой бежит ток. Один нейрон может передать этот ток другому нейрону разными способами. Допустим, я пихаю вот этот журнал, он отлетает. Вот так и электрический ток через щелевые контакты в мозге напрямую передается из одной клетки в другую. Но такое прямое электрическое воздействие происходит очень редко, щелевых контактов в мозге мало. Основной способ соединения между нейронами – синаптический, когда электрическое возбуждение передается через био-химический процесс. Представьте себе, что я толкаю не журнал, а какой-то химический раствор, в котором происходит определенная реакция, продукт этой реакции в свою очередь действует на механический рычаг, который уже наконец пихает этот журнал.
Почему так сложно?
Если связи будут обеспечены только прямым электрическим взаимодействием, то они всегда будут одинаковыми. А наш мозг обучается лишь по одной простой причине: одни синаптические контакты по ходу жизни усиливаются, а другие ослабевают. У восьмимесячного ребенка синаптических связей больше, чем у взрослого, а потом взаимодействие со средой обучает синапсы: те, что работают много, становятся сильными, а другие – слабыми. Опыт выступает как скульптор, который из глыбы вырезает фигуру, структурируя синаптические контакты. Но структурировать можно только то, что пластично.
И какова в этом процессе рольNMDA-рецепторов?
Так вот, ток бежит по проводу. На своем пути он встречает пресинаптическое расширение, которое наполнено жидкостью – пузырьками с нейромедиатором. Под действием возбуждения пузырьки выбрасываются в синаптическую щель, а на постсинапсе – это уже мембрана той клетки, до которой должны дойти мои пихания, – находятся NMDA-рецепторы. Они соединяются с нейромедиатором и открывают ионные каналы для кальция. Из-за этого возбуждается клетка-приемник. Если рецептор становится невосприимчив, то вся система передачи возбуждения через открытие кальциевых каналов начинает сбоить. А ведь именно от нее зависит пластичность нейронов, т.е. процессы обучения, памяти. Кстати, пластичность может быть и избыточной – например, при синдроме ломкой Х-хромосомы. Появляется слишком много активных метаботропных рецепторов – они отвечают за то, что синапс «обучается», устанавливает ту или иную крепкую связь – и взаимодействие с внешней средой перестает работать как скульптор. В общем, неслучайно многие исследователи сейчас считают, что аутизм – это болезнь синапсов.
Что же удалось выяснить в результате исследований группы, где каждый седьмой имеет нарушение в гене SHANK3?
Мы применили пробу, которая пришла из животных исследований. Она измеряет ответ слуховой коры мозга при предъявлении щелчков определенной частоты. Этот ответ характерным образом изменен у животных, у которых по вине поломок SHANK3 плохо работают NMDА рецепторы. Мы сначала провели пробу на всей группе детей с аутизмом, и в среднем по всей группе реакции были в норме. А потом выделили 10 детей, у которых было изменение числа копий в кодирующей последовательности гена SHANK3. И что вы думаете? У всех были характерные отклонения! То есть, действительно, мы придумали такую пробу, которая говорит: у данной подгруппы детей с аутизмом нарушения скорее всего связаны с неправильной работой NMDA-рецепторов. Вот сейчас как раз пишем об этом статью.

Чтобы индивидуализировать лечение, «спектр» нужно разбить на подгруппы

Вы говорили, что лишь от незнания приходится использовать понятие «спектр». А что вместо него?
В науке это уже стало общим местом. Нам надо оставить в покое любые попытки систематизировать аутизм, ориентируясь на поведенческие симптомы. Только на нейрофизиологию и генетику. Этот подход называют сейчас стратификацией пациентов с аутизмом. Разобьем это поле, которое вы называете спектром, а биологи свалкой, на более или менее одинаковые подгруппы и для каждой будем искать лекарство.
А сколько может быть этих подгрупп?
Их количество велико, но конечно. И главное, их можно определить заранее. Для этого нужна обойма проб на случай каждого нарушения молекулярно-генетического пути. Гены же не живут сами по себе. Они действуют на молекулярные сети, молекулярные сети действуют на работу нейронных сетей, и вот здесь мы можем сказать свое веское слово. Как работает эта нейронная сеть, какие показывает дефициты? Это и продемонстрируют нейрофизиологические биомаркеры. Мы должны не инвазивно, то есть, не беря пробы мозга, в умно структурированных экспериментальных условиях посадить ребенка под наши МЭГ-сенсоры и провести тест, который покажет, например, что у него хлорные транспортеры неправильно работают и в результате нарушен процесс торможения. И что ему можно давать буметанид. Или что у него плохо работают NMDA-рецепторы, и тогда ему может помочь агонист D-циклосерин. Или что у него, наоборот, слишком активно работают метаботропные рецепторы и на них можно действовать определенным блокатором. Или что у него нарушен контроль усиления, и ему поможет арбаклофен. Мы счастливы, когда от бесформенной глыбы под названием РАС нам удается отломить небольшие подгруппы, на которых уже можно проверять лекарства.
Ну вот удалось «отломить» нарушения, связанные с неправильной работой SHANK3. Какие гены еще можно выделить? 
Их множество, которые ассоциированы с аутизмом. То есть, это не значит, что они 100 процентов вызовут аутизм, но частота встречаемости этих генов у людей с аутизмом выше, чем у общей популяции. Есть, например, ген PTEN, идентифицированный в 1993 году (см. периодизацию), или гены туберозного склероза. Весь наш мозг выстраивается из относительно небольшого числа клеток. Они делятся, но в какой-то момент, на определенной стадии развития эмбриона, деление (пролиферация) останавливается. За это отвечают, в том числе, гены туберозного склероза, связанные с геном PTEN в общий сигнальный путь. Если пролиферация продолжается, то возникают туберсы – многочисленные доброкачественные образования, в том числе в мозге, где они вызывают массу проблем. Каждый второй ребенок с туберозным склерозом имеют синдромальную форму аутизма.
А как эти гены показывает себя при идиопатическом аутизме?
В 80-х годах специалисты впервые обратили внимание на то, что у части детей с аутизмом аномально большая окружность головы. При рождении все как обычно, к 3-4 годам жизни голова вырастает больше, чем у других детей, а дальше – опять норма. Сначала думали, что это гидроцефальный синдром, когда в мозге нарушается циркуляция жидкости. Проверили – нет. Когда появилось МРТ, стали мерять объем мозга. Оказалось, что и объем, и вес мозга резко больше нормы. Кстати, размеры тела тоже. И вот обнаружили ген PTEN, влияющий на основной путь пролиферации. Если с ним непорядок, то избыточное деление клеток продолжается после рождения. Сейчас показано, что у детей с аутизмом, имевших избыточный темп роста головы и задержку развития в первые годы жизни, повышена вероятность мутаций в гене РТЕN.

Надо научиться обнаруживать аутизм до того, как стали очевидны его симптомы

Как рано можно выяснить, есть ли у новорожденного ребенка аутизм?
Мне в руки попалось уже две отечественные клинические рекомендации по ранней диагностике РАС, одобренные государственными органами здравоохранения. Их авторы описывают симптомы аутизма у ребенка, начиная первого месяца жизни. Это как же надо сконструировать исследование, чтобы в таком возрасте обнаружить признаки аутизма? А вот как это делается в мире. Берутся семьи, где есть один ребенок с аутизмом. Вероятность появления другого ребенка с аутизмом – 20-30%. Рассылается информация по всем этим семьям, им платят за участие в исследовании, создается сеть центров, куда приходят эти люди, как только у них рождается следующий ребенок. То есть, чтобы исследовать раннее развитие, например, у 50 детей, у которых потом будет аутизм, нужно обследовать 250 семей. Обычно их обследуют в 1 месяц жизни, потом в 6, в 10, в 13 месяцев, и потом каждые полгода. То есть вам нужно провести в общей сложности 1250 обследований, этим занимаются 5-6 центров. Представляете, какие это деньги? Так вот, исследовали неврологические, поведенческие симптомы, и ретроспективно смогли оценить, чем отличались в первые несколько месяцев те 50, которым впоследствии поставили «аутизм», от остальных 200.
И чем?
А вот ничем. До 9-10 месяцев. Это была разорвавшаяся бомба! Потому что раньше, когда опрашивали родителей, они массу всего рассказывали, на основании этого была сделана статистика, только ничего не подтвердилось. Предубеждение – страшная сила.
То есть, они приписывали симптомы задним числом?
Да, многим родителям казалось, что они «с самого начала замечали симптомы аутизма». А при реальном исследовании оказалось, что ничего не было! Поэтому утверждать, что в месяц что-то там можно определить, – это злонамеренное вранье. И в нашей стране, где недостаточно денег тратится на научные исследования, оно уже начинает влиять на практическую медицину.
А почему ничего не видно до 10 месяцев?
Вот это – вопрос. И почему в год жизни вероятность правильной постановки диагноза составляет уже 80%. То есть – как исследователи оценивают правильность диагноза? Они этих детей вели до трех лет, и 80% детей, у которых в три года определили диагноз РАС, можно было диагностировать уже в год и два месяца. Что-то происходит перед годом. И мы даже знаем что, но дело не в этом. А в том – до года-то что делать? Основные связи между нервными клетками через химические синапсы устанавливаются на первом году жизни. И если что-то пошло не так, нам гораздо труднее потом вмешаться. Убирание симптомов наиболее эффективно, если мы начинаем буквально с первых дней. Обратить симптомы у взрослого животного при синдроме Ретта еще получается, но вот при синдроме ломкой Х-хромосомы уже нет.

Чтобы исследования аутизма рванули вперед, государство должно вкладывать деньги в науку. У нас этого пока не происходит

Почему мир так рвется к ранней диагностике, если для людей все равно еще нет лекарств?
Так они скоро начнут появляться, как грибы после дождя, и мы должны быть к этому готовы! А у нас в стране словно и замечают, какой идет прорыв в исследованиях. Честно говоря, мы пока находимся на уровне 1943 года, когда Лео Каннер впервые описал аутизм. Дальше не двинулись. Государству у нас не до науки.
И все же государство оплатило покупку МЭГ-аппарата.
Да, но если бы не самоотверженность сотрудников лаборатории, которые работали сутками, то эта покупка обернулась бы тем же самым, чем зачастую оборачиваются покупки дорогостоящего оборудования в наших учреждениях. Надо ведь не только научиться работать на нем, но и войти в поток международных научных исследований, что требует немалых когнитивных ресурсов и настойчивости. Но когда талантливому человеку, тем более молодому, за эту работу платят мало, то он уйдет из лаборатории, сменит профессию или уедет.
А вы почему не уезжаете?
Мне не хотелось, да и муж не мог. А потом муж умер, это было тяжелое испытание. Мы прожили с ним 33 года, начиная с 18 лет, и были счастливы. Меня спасло только то, что в тот же год в МГППУ был установлен МЭГ-томограф, и я смогла отвлечься. Ну а теперь – как бросить лабораторию, тем более в такой сложной финансовой ситуации? К счастью, мы начали получать гранты – в частности, не без поддержки фонда «Выход». Но у нас государство считает, что можно покормить ребенка одну неделю, а потом несколько месяцев не кормить.
Ваши ученики тоже не в России?
Поколение сорокалетних практически вымыло. Многие бросили науку. Ведь даже если вы получаете деньги сейчас, у вас нет никакой уверенности, что вы их будете получать завтра. У нас точечно поддерживаются отдельные институции – МГУ, СПбГУ, Высшая школа экономики. Но науке нужна инфраструктура, конкуренция и постоянное обновление. За счет трех-четырех лабораторий в каждой области науку не создашь. Я бы делала все не так. Если мы занимаемся только тем, что обеспечивает наше существование сегодня, то лишаем себя будущего.


http://outfund.ru

Comments