УЧЕНЫЕ ОПРЕДЕЛИЛИ ОДИН ИЗ КЛЮЧЕВЫХ ДЛЯ АУТИЗМА ГЕНОВ

Один конкретный ген является виновником ряда характерных черт, наблюдаемых у людей с аутизмом, утративших участок хромосомы 15 под названьем 15q13.3, — к такому выводу пришли авторы двух недавних исследований. Люди с делецией этого участка часто имеют интеллектуальную недостаточность, эпилепсию, расстройства речи и, порядка 15% — аутизм.

Оба исследования указывают на то, что важную роль в развитии аутизма играет отсутствие находящегося на этом участке гена OTUD7A. Утрата этого гена приводит к снижению количества дендритных шипиков (отростков, соединяющих нейроны между собой) и к ухудшению коммуникации между нейронами.

В первом исследовании международная группа ученых проанализировала геномы 84 семей, включавших двоих детей с аутизмом и двоих нейротипичных родителей. Они также секвенировали экзомы (маленькие участки генома, кодирующие белки) 5,953 семей, имеющих лишь одного ребенка с аутизмом и нейротипичных родителей. 

Ученые обнаружили 8 спонтанных (де-ново) мутаций на участке 15q13.3 у людей с аутизмом, которые отсутствуют у их родителей. Три из них — мутации гена OTUD7A, при этом одна из мутаций, по-видимому, нарушает функцию одного из белков.

Ученые не нашли мутаций гена OTUD7A у 250 контрольных семей или у 5,205 нейротипичных братьев и сестер людей с аутизмом. Анализ уровней белков в посмертных образцах тканей трех человек показали, что OTUD7A — единственный ген на участке 15q13.3, кодирующий белок, выполняющий важную функцию в мозге. Он принадлежит к группе белков, регулируемых FMRP, белком, отсутствующим при синдроме ломкой Х-хромосомы.

Кроме того, эта же команда ученых установила, что у мышей с отсутствующим участком 15q13.3 меньше дендритов, чем у контрольных мышей, и их шипики незрелые. После того, как эмбрионы получили рабочие копии человеческого гена OTUD7A, дендриты и шипики развились нормально.

Во втором исследовании, проведенном учеными ряда научных учреждений Канады, была использована животная модель. Экспериментаторы удалили одну или обе копии OTUD7A у мышей и пронаблюдали за их поведением во время 16 стандартных тестов.

У мышей-мутантов в поведении было много черт, совпадающих с людьми с делецией участка 15q13.3, при этом те животные, у которых отсутствовали обе копии гена, демонстрировали более тяжелые нарушения. Экспериментальные мыши весили меньше нормы, развивались с задержкой, включая недоразвитие моторных навыков. Они также страдали судорожными приступами, у них была слабая хватка и сниженная способность к балансировке на вращающемся стержне. При разделении их с матерями они реже демонстрировали вокализацию. 

Люди с аналогичной делецией также страдают судорожными приступами, моторными и языковыми нарушениями. Однако, в отличие от людей, мыши не продемонстрировали стереотипий. 

OTUD7A кодирует белок, уничтожающий химическую группу под названием убиквитин, который помечает другие белки для деградации. Метаболическая цепочка убиквитина, по мнению ученых, играет важную роль в развитии мозга, а на нее, в свою очередь, влияют гены, связанные с аутизмом, которые, помимо OTUD7A, включают также MAGEL2 и UBE3A.

OTUD7A Regulates Neurodevelopmental Phenotypes in the 15q13.3 Microdeletion Syndrome. Am J Hum Genet. 2018 Feb 1;102(2):278-295. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.01.006.

Otud7a Knockout Mice Recapitulate Many Neurological Features of 15q13.3 Microdeletion Syndrome. Am J Hum Genet. 2018 Feb 1;102(2):296-308. doi: 10.1016/j.ajhg.2018.01.005.

Spectrumnews. Studies pinpoint key gene in region linked to autism

https://www.facebook.com/1784644951786874/photos/a.1792343541017015.1073741828.1784644951786874/1953063124945055/?type=3&theater
Comments